НАПРАВЛЕННЫЙ СКРИНИНГ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ СРЕДИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

Бгуашева Б.А. Статья в формате PDF 491 KB

Несмотря на определенные достижения отечественных и зарубежных фармакологов, химиков и клиницистов в области создания местноанестезирующих лекарственных средств, одной из важнейших задач современной фармакологии по-прежнему являются поиск и изучение новых более эффективных и менее токсичных веществ, обладающих местноанестезирующими свойствами [2, 7, 8, 13, 15]. Это в значительной мере обусловлено тем, что многие традиционные (новокаин, дикаин, бенкаин, лидокаин и др.) и современные (мепивакаин, этидокаин, бупивакаин, артикаин и др.) местные анестетики не лишены побочных эффектов, явлений непереносимости, а нередко и низкой активности [9, 12, 14].

Согласно литературным данным, производные индола способны проявлять выраженную местноанестезирующую (поверхностную, инфильтрационную, проводниковую, спинномозговую и эпидуральную) активность [3, 6] и могут служить перспективным классом соединений в плане создания высокоэффективных и малотоксичных местнообезболивающих лекарственных средств.

Вышеизложенное послужило основанием к поиску местноанестезирующих веществ среди 24 производных индола, синтезированных в Научно-исследовательском институте физической и органической химии Южного федерального университета (г. Ростов-на-Дону) кандидатами химических наук К.Ф.Суздалевым и М.Н.Бабаковой, аспирантом С.В.Деньки-ной под руководством академика РАН В.И.Минкина.

Исследования проведены согласно Методических указаний по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ [4].

Эксперименты выполнены на 62 лягушках, 33 морских свинках и 30 кроликах массой 0,045 - 0,055, 0,310 - 0,365 и 2,4 - 3,5 кг соответственно.

Опыты проведены в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), "Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных" (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ № 267 от 19.06.2003 г.).

Поверхностную (терминальную) анестезию веществ исследовали в опытах на роговице глаз кроликов по методу Ренье-Валета [7, 10], при этом определяли также возможное раздражающее действие по [16].

Инфильтрационную анестезию изучали в экспериментах на морских свинках по [5, 10, 11].

Проводниковую анестезию исследовали в опытах на седалищном нерве лягушек [5, 10].

Статистическую обработку полученных данных проводили по [1] с использованием разработанных на кафедре фармакологии Кубанского государственного медицинского университета программ для ЭВМ IBM PC XT.

Установлено, что среди исследованных производных индола обезболивающим действием при поверхностной (1% растворы), инфильтрационной (0,125% растворы) и проводниковой (1% растворы) анестезии обладают только 3 соединения с лабораторными шифрами sbt-151, sbt-818 и SK-820, остальные 21 вещество (sbt-165, sК-709, sК-708, sbt-75, sК-715, sbt-74, sbt-784, sbt-30, sbt-72, sК-703, sbt-704, sК-728, sbt-210, sК-819, sbt-831, sbt-874, sК-835, sК-718, sК-720, sК-716 и sК-693) не проявляют подобного действия: 6 соединений (sК-708, sК-819, sК-820, sК-835, sК-718 и sК-693) оказывают раздражающее действие на конъюнктиву, характеризующееся ее гиперемией в течение 30 - 300 мин. Так, в условиях поверхностной анестезии индексы Ренье для sbt-151, sbt-818 и SK-820 соответственно равны 108,2, 908,0 и 136,0, при этом время наступления обезболивающего эффекта и продолжительности анестезии составляет 4,6 и 8,2, 3,0 и 45,0, 10,0 и 14,0 мин, т. е. по всем трем показателям sbt-818 в 8,4 и 6,6, 1,5 и 3,3, 5,5 и 3,2 раза соответственно более значимо (р<0,001 во всех случаях), чем sbt-151 и SK-820 (таблица).

При инфильтрационном обезболивании индексы Бюльбринг и Уэйд для sbt-151 и sbt-818 равны 26,8 и 36,0. Анестезирующий эффект развивается сразу после внутрикожного введения веществ; продолжительность обезболивающего действия составляет 23,4 и 30,0 мин соответственно, т. е. по первому и последнему показателям (в принятых условиях эксперимента) sbt-818 в 1,3 и 1,3 раза превосходит sbt-151, а по второму - сопоставимо с ним (таблица). Что же касается SK-820, то оно из-за раздражающего действия было исключено из дальнейших исследований.

При проводниковой анестезии индексы Искарева для sbt-151 и sbt-818 равны 650,0 и 650,0, т. е. сопоставимы. Время наступления обезболивающего эффекта под влиянием первого вещества составляет 6,5 мин, второго - 5,2 мин, т.е. по этому показатель sbt-818 в 1,3 раза более значимо (р < 0,001), чем sbt-151 (таблица). Продолжительность анестезии на данной модели проводникового обезболивания проследить не представилось возможным, так как лягушки погибали раньше, чем прекращался анестезирующий эффект.

Таблица 1. Местноанестезирующая активность и раздражающее действие соединений sbt-151, sbt-818 и SK-820 при поверхностном (1% растворов), инфильтрационном (0,125% растворов) и проводниковом (1% растворов) методах обезболивания в опытах на роговице глаза кролика, коже морской свинки и седалищном нерве лягушки соответственно (M ± m)

Соеди-

нение

Местноанестезирующая активность

Раздражающее действие3

терминальная1

инфильтрационная1

проводниковая2

наступление и про-должи-тельность анестезии, мин

индекс

Ренье

наступление и продолжительность анестезии, мин

индекс Бюльбринг

и Уэйд

наступление и продолжительность анестезии, мин

индекс Искарева

 

 

 

 

 

 

 

 

sbt-151

4,6 ± 0,35

108,2 ± 5,3

Сразу

26,8

6,5 ± 0,22

650,0 ± 0,0

-

 

8,2 ± 0,66

 

23,4 ± 2,10

(24,4 ¸ 29,3)

> 300,04

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sbt-818

3,0 ± 0,0

908,0 ± 27,1

Сразу

36,0 ± 0,0

5,2 ± 0,11

650,0 ± 0,0

-

 

45,0 ± 1,77

 

30,0 ± 0,0

 

> 300,04

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sК-820

10,0 ± 0,0

136,0 ± 6,2

Не исследо-

 

Не исследо-

 

++

 

14,0 ± 0,68

 

валась5

 

валась5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1Данные 6-ти опытов.

2Данные 10-ти опытов.

3 (-) - отсутствие видимого раздражения конъюнктивы; (++) - гиперемия конъюнктивы век, мигательной перепонки, края век и склеры в течение 30 - 300 мин.

4Длительность анестезии проследить не удалось, т. к. лягушки погибали раньше, чем прекращался анестезирующий эффект.

5Из-за раздражающего действия.

Примечание: 1. В числителе - время наступления анестезии, в знаменателе - продолжительность обезболивающего эффекта. 2. В скобках - доверительные границы при р = 0,05.

Отсутствие у большинства исследованных веществ способность проявлять местноанестезирующую активность не позволило выявить зависимость структура-действие.

Таким образом, в результате направленного скрининга 24 производных индола установлено, что местноанестезирующим действием обладают 3 соединения - sbt-151 {гидрохлорид N-[2-(1-этил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-метилпипе-разин-1-карбонил)винил]-2-фторбенз-амида}, sbt-818 {гидрохлорид (2E)-3-[1-(3-(пиперазин-1-ил) -2-гидроксипропил)-1H-индол -3-ил]-1-фенилпроп-2-ен-1-она} и sК-820 {гидрохлорид (2E)-3-[1-(3-(азепан-1-ил) -2-гидрок-сипропил)-1H-индол -3-ил]-1-фенилпроп-2-ен-1-она}. Первые два вещества индуцируют выраженное обезболивающее действие в условиях инфильтрационной и проводниковой анестезии, а sbt-818 дополнительно и при поверхностном обезболивании; не вызывают раздражающего действия. Последнее соединение проявляет слабый анестезирующий эффект при поверхностном методе обезболивания и оказывает раздражающее действие.

Соединения sbt-151 и sbt-818 могут быть рекомендованы для дальнейшего доклинического изучения местноанестезирующей активности.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

  1. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963. - 152 с.
  2. Бунятян А.А. (ред.). Справочник по анестезиологии и реаниматологии. - М.: Медицина, 1982. - 400 с.
  3. Зотова С.А., Панишева Е.К., Барташевич В.В., А.Л.Эгикьян. Поиск антиаритмических и местноанестезирующих веществ среди производных бензофурана и индола //Физиология и фармакология сердечной деятельности и коронарного кровообращения. - Краснодар, 1990. - С.66-64.
  4. Игнатов Ю.Д., Чернякова И.В., Васильев Ю.Н., Галенко-Ярошевский А.П., Жуков В.Н. Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ //В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /Под ред. Хабриева Р.У. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005. - С. 364 - 392.
  5. Искарев Н.А. Стереоизмерия и фармакологическая активность в ряду кокаинов (экспериментальное исследование): Автореф. ... канд. мед. наук. - Минск, 1959. - 18 с.
  6. Комиссаров И.В., Ларина Т.Ф., Гинзбург О.А., Шейнкман А.К. Местноанестезирующая активность производных 1-аминоацетил-2,3-дигидроиндолов //Фармакол. и токсикол. - 1976, - Т. 39, № 3. - С. 286 - 289.
  7. Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. - Л.: Медицина, 1967. - 239 с.
  8. Машковский М.Д. Лекарства ХХ века. - М.: "Новая волна", 1998. - 319 с.
  9. Рабинович С.А., Зорян Е.В., Сохов С.Т., Анисимова Е.Н., Московец О.Н., Стош В.И. От новокаина к артикаину (к 100-летию синтеза новокаина). - М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2005. - 248 с.
  10. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. - М., 2000. - 352 с.
  11. Bülbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica //J. pharmacol. and exp. therap. - 1945. - Vol. 85, № 1. - P. 78 - 84.
  12. (Calvey T.N., Williams N.E.) Калви Т.Н., Уильямс Н.Е. Фармакология для анестезиолога /Пер. с англ. - М.: "Издательство БИНОМ", 2007. - 176 с.
  13. (Cateral W.A., Mackie K.) Каттерал У., Мэки К. Местные анестетики //Клиническая фармакология по Гудману и Гилману /Под общей ред. А.Г.Гилмана. - Пер. с англ. - М.: Практика, 2006. - С. 291 - 306.
  14. (Mulroy Michael F.) Малрой М. Местная анестезия. Иллюстрированное практическое руководство / Пер. с англ. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 301 с.
  15. (Rathmell J.P., Neal J.M., Viscomi C.M.) Рафмелл Д.П., Нил Д.М., Вискоуми К.М. Регионарная анестезия: Самое необходимое в анестезиологии /Пер. с англ.; Под общ. ред. А.П.Зильбера, В.В.Мальцева. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 272 с.
  16. Setnicar I. Tolerance indices of some phenoxyethylamino derivatives with local anaesthitic properties //Arzneim. - Forsch. - 1966. - Bd. 16, N 5. - S. 623.





В ОПЕК думают о Обнинске

23 августа в Обнинске многое изменится. Рассматривая вопрос о вступлении России в ОПЕК, страны картеля решили открыть свое представительство именно в Обнинске, на улице Хершиной. Аркадий Владимирович Дворкович, как официальный представитель Администрации Президента, высоко оценил этот шаг, а Валерий Гладкий , будущий глава представительства, пообещал как можно более выгодные результаты для обеих сторон.