НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В СИСТЕМЕ: ГИПОТАЛАМУС-ГИПОФИЗ-КОРА НАДПОЧЕЧНИКОВ ПРИ ВОСПАЛЕНИИ
сделанные в начале и середине ХХ столетия, когда было показано, что нейроны гипоталамической области мозга способны, сохраняя присущую им организацию и импульсную активность, секретировать пептидные нейрогормоны [3,4]. Первоначально это относилось к способности крупноклеточных нейронов гипоталамуса синтезировать нонапептиды (окситоцин, вазопрессин и их гомологи), трaнcпортировать их по аксонам в заднюю долю гипофиза и оттуда выделять в общий кровоток. Последнее роднило нервные клетки гипоталамуса с эндокринными, с секреторными клетками эндокринных желез, поэтому сам феномен был назван нейросекрецией [5].
Впоследствии выяснилось, что нейросекреция свойственна также тем популяциям мелкоклеточных нейронов гипоталамуса, которые регулируют гормональные функции передней доли гипофиза с помощью стимулирующих нейрогормонов (либеринов) и тормозящих нейрогормонов (статинов), трaнcпортируемых в переднюю долю гипофиза гумopaльным путём через кровоток портальной системы гипофиза [6].
Наконец, когда по аналогии с клетками гипофиза, на мембранах секреторных нейронов гипоталамуса были выявлены рецепторы к гормонам периферических эндокринных желез, стали понятны механизмы гипоталамической регуляции эндокринных функций. В их основе, как было установлено ранее для гипофиза, лежит принцип обратной связи, который определяет работу контролирующих механизмов [6].
Эти яркие открытия и вытекающие из них заключения стали краеугольным камнем, который лёг в основу новой для того времени области знаний - нейроэндокринологии. Родившись на стыке казалось бы различных дисциплин, нейробиологии и эндокринологии, нейроэндокринология дала новое измерение нашим знаниям о механизмах, лежащих в основе регуляции важнейших гомеостатических функций. Родившись на стыке различных дисциплин, нейроэндокринология оказалась важной ветвью нейронаук. Она раскрыла эндокринные функции мозга и подняла завесу над некоторыми его тайнами.
Между тем удивительные факты продолжали накапливаться, однако фокус новых открытий сместился в область иммунологии. Стало обнаруживаться большое сходство в организации и функционировании нервной и иммунной систем. Если выше при обсуждении общности нервной и эндокринной систем упоминалось о том, что нейроны, сохраняя специфическую организацию и функцию (генерирование и распространение нервных импульсов) могут одновременно
функционировать как эндокринные клетки, то оказалось, что аналогичное можно сказать и о клетках иммунной системы. Участвуя в регуляции гомеостаза с помощью специфических иммунных механизмов, эти клетки оказались способными экспрессировать рецепторы ко многим сигнальным молекулам, опосредующим воздействия нейроэндокринной системой [2,7], а также синтезировать некоторые эволюционно древние (консервативные) пептиды. В их ряду заслуживают упоминания нейропептиды, тахикинины, инсулиновые гормоны, проопиомеланокортин, дериватами которого являются АКТГ, β-эндорфин и меланоцит-стимулирующий гормон, и, наконец, гормон роста и пролактин, рецепторы которых относятся к большому семейству гемопоэтиновых - рецепторов к интерлейкинам, эритропоэтину, гранулоцитарно-макрофагальному колониеобразующему фактору [7-9].
При анализе сходства в организации нервной и иммунной систем привлекает внимание тот факт, что обе системы состоят из большого числа фенотипически различающихся клеток, организованных в сложные сети. В пределах такой сети клетки взаимосвязаны и функционируют по принципу обратной связи, когда пусковым сигналом служит адекватный раздражитель, а конечный ответ направлен на обеспечение полезного результата. Различие заключается в том, что в нервной системе клетки жестко фиксированы в прострaнcтве, тогда как в иммунной они непрерывно перемещаются и лишь кратковременно взаимодействуют друг с другом.
Наиболее демонстративно взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем проявляются в реакции стресс. Известно, что эта защитная биологическая реакция развивается в ответ на действие широкого спектра агрессивных факторов внешней среды, таких как микробные, температурные, болевые агенты, факторы неподвижности, гравитации, психоэмоциональные воздействия и ряд других. При всех этих воздействиях активируется гипоталамо-гипофизарноадренокортикальная система (ГГАС).
Центральным звеном этой системы являются нейроэндокринные нейроны паравентрикулярного ядра (ПВЯ) гипоталамуса, синтезирующие кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ). Их аксоны следуют к наружной зоне срединного возвышения, откуда КРГ поступает в портальный кровоток, достигая клеток аденогипофиза. КРГ через рецепторы 1 типа, активирующие цАМФ, стимулирует синтез проопиомеланокортина (ПОМК) и его деривата АКТГ. Последний вызывает выделение и синтез глюкокортикоидов, которые оказывают множество общеизвестных эффектов, в том числе ограничивают распространение воспаления. Важно подчеркнуть, что помимо КРГ, в мелкоклеточных нейронах гипоталамуса синтезируется еще один нейрогормон - вазопрессин (ВП), который через рецепторы 1б типа действует синергично с КРГ на АКТГ клетки гипофиза [10,11].
Ещё Ганс Селье, впервые описавший стресссиндром, отмечал, что иммунная система остаётся небезразличной к стрессу. Позднее были исследованы механизмы, с помощью которых иммунная система вовлекается в стрессовые реакции. Так, было показано, что в ответ на действие патогенных агентов макрофаги и лимфоциты выделяют широкий спектр регуляторных пептидов, объединенным общим названием цитокинов. Эти иммунные пептиды способен проникать в мозг через гемато-энцефалический барьер в тех его участках, где существуют "окна" для подобного рода веществ. К ним относятся система циркумвентрикулярных органов (срединное возвышение нейрогипофиза, субфорникальный орган, задняя крайняя область или area postrema), в которых существуют специфические механизмы трaнcпорта для цитокинов. Пониженная барьерная активность в таких участках обусловлена особенностями организации, в первую очередь, наличием капилляров с фенестрированным эндотелием, облегчающим трaнcпортировку цитокинов в нервную ткань из общего кровотока [12].
Попав в мозг, цитокины (и, в первую очередь, интерлейкин-1, ИЛ-1) стимулирует секрецию центрального нейрогормона стресса КРГ в нейросекреторных нейронах ПВЯ гипоталамуса. Причем, этот процесс зависит от присутствия простагландина Е2 и окиси азота. В свою очередь, КРГ стимулирует секрецию АКТГ в гипофизе, что приводит к стимуляции секреции глюкокортикоидных гормонов в коре надпочечников. Последние при повышенной секреции способны тормозить секрецию ИЛ-1 в макрофагах и тем самым угнетать иммунный ответ в случае его избыточности. Таким образом, здесь в чистом виде работают механизмы отрицательной обратной связи, в которых роль триггера выполняет иммунный пептид, а функцию исполнителя - нейрогормон гипоталамуса и гормоны эндокринной системы [1,12].
Изучение тонких механизмов взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем мы продолжили в исследованиях, которые проводили совместно с отделом физиологии эндокринной системы (G. Aguilera) одного из Национальных Институтов Здоровья США. В них мы исследовали влияние острого и хронического иммунного стресса на состояние ГГАС у крыс. Острый иммунный стресс воспроизводился введением эндотоксина липополисахарида (ЛПС) E. Coli в дозе 250мкг/100г внутрибрюшинно (в/б), а хронический - длительным введением этого антигена в нарастающих дозах от 25 до 250 мкг/100 г в течение 13-ти дней [13]. Об активности нейроэндокринной оси судили по динамике экспрессии соответствующей мРНК: в паравентрикулярном ядре - КРГ, в гипофизе - ПОМК, в коре надпочечников -11β-гидроксилазы с помощью метода гибридизации in situ. Дополнительно исследовали динамику экспрессии мРНК рецепторов к КРГ и глюкокортикоидам (кортикостерон). Помимо этого, радиоиммунным методом оценивали уровни АКТГ и кортикостерону в крови [13].
Полученные результаты оказались весьма любопытными. Так, было показано, что реакция ГГАС на острое воспаление, вызванное однократной инъекцией ЛПС, хаpaктеризуется активацией всех звеньев этой системы, включая синтез КРГ и ВП в мелкоклеточных ПВЯ гипоталамуса [13,14]. Напротив, при длительном введении ЛПС в нарастающих дозах, происходит парадоксальное подавление синтеза КРГ и нарастание синтеза ВП [13].
Подобная картина наблюдается и при ряде длительных воспалительных аутоиммунных заболеваний, таких как артрит, системная красная волчанка и аллергический энцефаломиелит и другие [15-17]. Подавление синтеза КРГ в этих случаях может быть связано как с длительным угнетающим действием глюкокортикоидов, уровни которых повышены, так и с дисбалансом нейротрaнcмиттеров в гипоталамусе. В любом случае, при подавлении синтеза центрального нейрогормона ГГАС, отмечается парадоксальная активация ее гипофизарно-надпочечникового звена [15-17].
В качестве модели аутоиммунной патологии, демонстрирующей вовлечённость и взаимодействие трёх регулирующих систем в механизмах развития заболевания, может служить такое аутоиммунное заболевание как артрит, экспериментально вызываемый с помощью введения адьюванта культуры убитых нагреванием Micobacteium butyricum [15]. Как упоминалось ранее, при этой патологии отмечается парадоксальное подавление синтеза КРГ, сочетающееся с повышенной продукцией АКТГ и глюкокортикоидов. В этих условиях ответ на психоэмоциональный стресс заметно снижен.
Однако при изучении реакции этой оси на иммунный стресс (однократное в/б введение ЛПС в дозе 200 мкг животным с артритом) нами в сотрудничестве с Национальными Институтами Здоровья США (G. Aguilera), Университетом Бристоля, Англия (S. Lightman, M. Harbuz) и Свободным Университетом Амстердама, Голландия (F. Tilders) была обнаружена выраженная активация всех ее звеньев ГГАС [18]. Естественно, нас заинтересовали причины такой необычной реакции, в силу чего были исследован синтез и секреция наиболее значимых провоспалительных цитокинов - ИЛ-1 и ИЛ-6. Оказалось, что введение ЛПС на фоне артрита приводит к резкому нарастанию в крови уровней цитокинов в крови и их экспрессия в головном мозге и периферических органах [18].
Обобщенная схема нейроиммуноэндокринных взаимодействий в регуляции гипоталамогипофизарно-адреналовой системы при остром и хроническом воспалении представлена на рисунке (приводится по [19]). В то время как при остром воспалении происходит активация центральных звеньев ГГАС, то при хроническом выявляется подавление синтеза КРГ и нарастание синтеза ВП в мелкоклеточных нейронах гипоталамуса, что совпадает с активацией синтеза АКТГ и глюкокортикоидов. При сочетании острого и хронического воспаления обнаруживается цитокин-зависимая потенциация активности всех звеньев ГГАС. Подобная корреляция иммунной и нейроэндокринной систем была обозначена нами как феномен гиперчувствительности ГГАС к иммунному стрессу при хроническом (аутоиммунном) воспалении.
Таким образом, ГГАС служит удобным «объектом» для изучения нейроиммуноэндокринных взаимодействий, а представленные сведения могут являться теоретическим базисом для изучения патофизиологии хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний, их диагностики и коррекции у человека.
Рис 1. Гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы при хроническом воспалении (артрит) в ответ на острое воспаление, вызванное новым антигеном (ЛПС). Стимуляция синтеза основных нейрогормонов стрессорной оси - кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ) и вазопрессина (ВП) "мелкоклеточного происхождения", а также синтеза проопиомеланокортина в передней доле гипофиза и выделения в кровь АКТГ происходит за счет повышенной продукции цитокинов в головном мозге и периферических органах и их содержания в общем кровотоке. ПВЯ - паравентрикулярное ядро гипоталамуса, ПДГ - передняя доля гипофиза, СВ - срединное возвышение нейрогипофиза (по И.Г.Акмаеву и В.В.Гриневичу, 2001 [19]).
Литература
- Besedovsky H., del Rey A., Sorkin E. et al. Immunoregulatory feedback between interleukin-1 and glucocorticoid hormones. // Science.1986.V. 233. P. 652-654.
- Blalock J.E., Bost K.L. Neuroimmunoendocrinology. // Prog. Allergy. 1988.V. 43. P. 1-165.
- Scharrer E. Die Lichtempfindilichkeit blinder Elritzen (Untersuchungen über das Zwischenhirn der Frische. I.). // Z. Vergleich. Physiol. 1928. Bd. 7. S. 1-38.
- Scharrer E., Scharrer B. Secretory cells within the hypothalamus. // Res. Publ. Ass. Res.Nerv. Ment. Dis.1940. V. 20. P. 170-194.
- Scharrer E., Scharrer B. Neurosecretion. // Handbucher der mikroskopischen Anatomie des Menschen / Hrsg.: W. Bargmann. Berlin. Springer.1954. Bd. 6. T. 5. S. 953-1066.
- Schally A.V., Arimura A., Bowers C.Y. et al. Hypothalamic neurohormones regulating anterior pituitary function. // Rec. Prog. Horm. Res.1968. V.24. P. 497-588.
- Blalock J.E. The syntax of immune-neuroendocrine communication. // Immunol. Today. 1994.V. 15. P. 504-511.
- Ericsson A., Geenen V., Robert F. et al. Expression of preprotachykinin-A and neuropeptide-Y messenger RNA in the thymus. // Mol. Endocrinol.1990. V. 4. P. 1211-1218.
- Geenen V., Legros J.J., Franchimont P. et al. The neuroendocrine thymus: coexistence of oxytocin and neurophysin in the human thymus. // Science.1986. V. 232. P. 508-511.
- Aguilera G. Regulation of pituitary ACTH secretion during chronic stress. // Front. Neuroendocrinol. 1994. V. 15. P. 321-350.
- Гриневич В.В., Поскребышева Е.А., Савелов Н.А. и др. Иерархические взаимоотношения между органами гипоталамо-гипофизарно адреналовой системы (ГГАС) при воспалении. //Успехи физиол. наук. 1999. Т.30. С. 50-66.
- Turnbull A.V., Rivier C.L. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by cytokines: actions and mechanisms of action. // Physiol. Rev.1999. V. 79. P. 1-71.
- Grinevich V., Ma X.M., Herman J.P. et al. Effect of repeated lipopolysaccharide administration on tissue cytokine expression and hypothalamicpituitary-adrenal axis activity in rats. // J. Neuroendocrinol. 2001. V.13. P. 711-723.
- Grinevich V., Ma X-M., Verbalis J., Aguilera G. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis and hypothalamic-neurohypophyseal responses to restraint or immune challenge in water deprived rats. // Exper. Neurol. 2001. V. 171. P. 329-341.
- Harbuz M.S., Lightman S.L. Stress and hypothalamo pituitary-adrenal axis: Acute, chronic and immunological activation. // J. Endocrinol.1992. V. 134. P. 327-339
- Harbuz M.S., Rees R.G., Eckland D. et al. Paradoxical responses of hypothalamic corticotropin releasing factor (CRF) messenger ribonucleic acid (mRNA) and CRF-41 peptide and adenohypophysial proopiomelanocortin mRNA during chronic inflammatory stress. // Endocrinology. 1992. V. 130. P. 1394-1400.
- Harbuz M.S., Rees R.G., Lightman S.L. HPA axis responses to acute stress and adrenalectomy during adjuvant-induced arthritis. // Am. J. Physiol. 1993. V. 264. P.R179-185.
- Grinevich V., Harbuz M., Ma X.-M et al. Hypothalamic pituitary adrenal axis and immune responses to endotoxin in rats with chronic adjuvantinduced arthritis. // Exp. Neurol. 2002. V. 178. P.112-123.
- Акмаев И.Г., Гриневич В.В. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэндокринологии. //Бюл. эксперим. биол. 2001. Т.131, №1. С. 22-32
Статья в формате PDF 236 KB...
27 03 2024 11:43:58
Статья в формате PDF 120 KB...
26 03 2024 11:52:29
Анализ опыта по восстановлению методом агростепей растительности на нарушенных кормовых угодьях долины средней Лены показал, что метод при соблюдении экологических условий и видового состава участков обеспечивает восстановление растительности, проявляющееся в повышении проективного покрытия и доминировании в травостое целинных видов. Соответствие экологических условий и видового состава травостоя при подборе участков обеспечивает восстановление растительности нарушенных участков до 70–75 % и доминирование в травостое целинных видов до 60–65 % в условиях нормального и сильного засоления. ...
25 03 2024 10:39:57
24 03 2024 10:47:45
Статья в формате PDF 112 KB...
23 03 2024 0:13:17
Статья в формате PDF 133 KB...
22 03 2024 13:48:10
Статья в формате PDF 235 KB...
21 03 2024 21:15:45
Статья в формате PDF 339 KB...
20 03 2024 4:14:56
При управлении автоматическими космическими аппаратами (КА) важной проблемой является обеспечение надежного и оперативного анализа и диагностирования работоспособности бортовых систем. Это позволит своевременно выявить негативные тенденции в работе бортовой аппаратуры и предотвратить их развитие. Наибольшую актуальность проблема приобретает при управлении КА со сложными бортовыми системами, хаpaктеризующимися большим объемом телеметрических параметров, а так же при необходимости выдачи комaндных воздействий непосредственно в сеансах связи. Существующий опыт управления КА показывает, что в ряде случаев только своевременная выдача комaнд немедленного исполнения позволила обеспечить выполнение программы полета КА [1]. В настоящей работе предлагается общий подход к решению указанной проблемы, основанный на создании адекватных моделей анализа и диагностики функционирования бортовых систем и алгоритмов автоматизированной выработки рекомендаций по воздействию на КА. Ожидается, что использование в пpaктике управления таких моделей и алгоритмов даст возможность существенно повысить эффективность работы аппаратуры, в том числе за счет оперативного устранения возникающих на борту нештатных ситуаций. ...
18 03 2024 6:34:32
Статья в формате PDF 101 KB...
17 03 2024 2:42:36
Статья в формате PDF 288 KB...
16 03 2024 2:34:16
Статья в формате PDF 114 KB...
15 03 2024 19:49:12
Статья в формате PDF 105 KB...
14 03 2024 3:37:36
Статья в формате PDF 110 KB...
13 03 2024 3:58:32
Статья в формате PDF 307 KB...
12 03 2024 14:48:48
Среди населения Муганской зоны Азербайджана проведены медико-генетические исследования по выявлению нарушений ЦНС и органов чувств, установлены типы наследования патологий. Путем цитогенетического анализа идентифицированы кариотипы больных синдромом Клайнфельтера. Среди 352 больных с 21 наследственными и врожденными заболеваниями большая часть приходится на моногенные патологии с аутосомно-рецессивным типом наследования, что объясняется кровнородственными бpaками среди родителей пробандов. ...
11 03 2024 0:52:29
В статье осуществлен краткий анализ основных философских подходов к феномену человеческой индивидуальности буддизмом, даосизмом, конфуцианством. Определены «пропорции» между лично-индивидуальным и социально-необходимым как составляющей проблемы человека. Также предложен авторский подход по коррекции распространенного мнения об отсутствии проблематики индивидуальности в рамках древневосточного социума. ...
10 03 2024 8:44:53
Статья в формате PDF 127 KB...
09 03 2024 4:29:23
Статья в формате PDF 115 KB...
08 03 2024 0:50:54
Статья в формате PDF 135 KB...
07 03 2024 8:53:17
Статья в формате PDF 125 KB...
06 03 2024 4:57:27
04 03 2024 4:20:35
Статья в формате PDF 105 KB...
03 03 2024 0:12:20
Статья в формате PDF 258 KB...
02 03 2024 1:15:24
Статья в формате PDF 116 KB...
01 03 2024 23:16:58
Статья в формате PDF 112 KB...
29 02 2024 8:17:41
Статья в формате PDF 126 KB...
27 02 2024 8:43:17
В настоящее время важно пройти сложнейший этап перехода к новому типу социально-экономического развития быстро, компетентно, опираясь на собственные творческие возможности. Именно этим целям служит разработанная нами модель педагогических основ формирования целостного образовательного прострaнcтва, основу которого составляет внедрение непрерывного образования в интегрированном профессиональном учебном заведении. Моделирование целостного образовательного прострaнcтва осуществлялось нами через уточнение таких понятий, как «интеграция», «межпредметные связи», «взаимосвязь», интегративно-педагогические закономерности, интегративная деятельность, через изучение опыта зарубежных исследователей, решающих проблемы педагогической интеграции. ...
26 02 2024 23:38:23
Статья в формате PDF 1190 KB...
25 02 2024 21:54:41
Статья в формате PDF 125 KB...
24 02 2024 0:28:42
Статья в формате PDF 121 KB...
23 02 2024 20:50:19
Известные значения констант диссоциации одного из самых распространенных природных флавоноидов – кверцетина – отличаются крайней невоспроизводимостью. Одной из причин этого следует считать легкое окисление кверцетина в процессе титрования кислородом воздуха. Для устранения этого эффекта предложен модифицированный вариант потенциометрического титрования с барботированием инертного газа (азот) через титруемый раствор с добавкой в него неионогенного детергента. Полученное таким способом значение pKaI кверцетина равно 6.62 ± 0.04. Из этого следует принципиально важный вывод: в нейтральной среде (при рН ~ 7) кверцетин и, возможно, другие флавонолы, пpaктически полностью диссоциированы. ...
22 02 2024 21:39:49
Статья в формате PDF 322 KB...
21 02 2024 10:51:54
Статья в формате PDF 112 KB...
20 02 2024 12:29:40
Статья в формате PDF 124 KB...
19 02 2024 18:45:53
Статья в формате PDF 170 KB...
18 02 2024 15:23:22
Статья в формате PDF 275 KB...
17 02 2024 11:11:30
Еще:
Поддержать себя -1 :: Поддержать себя -2 :: Поддержать себя -3 :: Поддержать себя -4 :: Поддержать себя -5 :: Поддержать себя -6 :: Поддержать себя -7 :: Поддержать себя -8 :: Поддержать себя -9 :: Поддержать себя -10 :: Поддержать себя -11 :: Поддержать себя -12 :: Поддержать себя -13 :: Поддержать себя -14 :: Поддержать себя -15 :: Поддержать себя -16 :: Поддержать себя -17 :: Поддержать себя -18 :: Поддержать себя -19 :: Поддержать себя -20 :: Поддержать себя -21 :: Поддержать себя -22 :: Поддержать себя -23 :: Поддержать себя -24 :: Поддержать себя -25 :: Поддержать себя -26 :: Поддержать себя -27 :: Поддержать себя -28 :: Поддержать себя -29 :: Поддержать себя -30 :: Поддержать себя -31 :: Поддержать себя -32 :: Поддержать себя -33 :: Поддержать себя -34 :: Поддержать себя -35 :: Поддержать себя -36 :: Поддержать себя -37 :: Поддержать себя -38 ::