ВЛИЯНИЕ СВЕРХМАЛЫХ ДОЗ АСПИРИНА, АЦЕТИЛСАЛИЦИЛАТОВ КОБАЛЬТА И ЦИНКА НА БОЛЕВУЮ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ КРЫС
Проблема боли и обезболивания волнует человечество издавна и занимает одно из центральных мест в исследованиях современной биологии и медицины. Боль имеет сложную нейробиологическую основу и благодаря интенсивным исследованиям механизмов боли на разных уровнях нервной системы, достигнут значительный прогресс в понимании того, как боль воспринимается, обpaбатывается и затормаживается [3, 9]. Однако до сих пор остро стоит вопрос безопасности, и эффективности лечения боли. Одним из способов решения этой проблемы может стать применение aнaльгетиков в сверхмалых дозах (СМД). Преимуществом использования препаратов в СМД является сохранение их терапевтической активности и отсутствие при этом у них побочных эффектов, так как по мере уменьшения концентрации биологически активного вещества происходит «расслоение» его свойств [5]. Из известных аналгетиков перспективным для исследования аналгетического действия в СМД является широко применяемая в медицине ацетилсалициловая кислота (аспирин - Asp). Она, как и многие ее производные, относится к группе нестероидных противовоспалительных средств, которые сочетают в себе также аналгезирующее и жаропонижающее действия [10]. Показано, что Asp и производные, являясь представителями класса ненаркотических аналгетиков, способны оказывать выраженное аналгетическое действие [6] в ТД (40 мг/кг). Несмотря на все свои положительные эффекты [1], Asp в ТД провоцирует явзообразование в желудке, оказывает отрицательное воздействие на клетки печени и крови [1]. Возможно, применение ацетилсалицилатов в СМД решит данную проблему.
В связи с этим, целью настоящей работы явилось определение наличия и особенностей аналгетического действия Asp, ацетилсалицилатов кобальта (АСК) и цинка (АСЦ) в СМД.
Материалы и методы исследования
Для исследования аналгетического действия веществ в работе использовались 130 белых крыс-самцов со средней двигательной активностью [6], которые были разделены на 17 групп по 10 крыс в каждой. Одной группе животных за 30 мин до тестирования внутрибрюшинно вводили 0,2 мл физиологического раствора (контроль), а девяти группам (опыт) - по 0,2 мл тестируемых соединений (Asp, АСЦ и АСК) в дозах 40·10-8, 40·10-10, 40·10-13 мг/кг соответственно. В качестве эталона использовались три группы, которым инъецировали терапевтическую дозу (ТД - 40 мг/кг) тестируемых веществ: Asp, АСЦ и АСК соответственно. Исследование аналгетического действия Asp и его производных - АСЦ и АСК в СМД 40∙10-8, 40∙10-10, 40∙10-13 мг/кг осуществлялось с помощью щадящих болевых моделей: «горячая вода» [4] и «горячая пластина» [6, 8], в которых измеряли латентный период (ЛП) наступления болевой реакции. Также проводился сравнительный анализ антиноцицептивного действия СМД и ТД (40 мг/кг) Asp, АСЦ и АСК.
Эксперименты проводились с соблюдением принципов «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, которые используются для экспериментальных и других научных целей» (Страсбург, 1986) и Постановления первого национального конгресса по биоэтике (Киев, 2001).
Достоверность различий между группами контроля и эксперимента определялась с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни (при р ≤ 0,05, р ≤ 0,01). Данные представлены в относительных единицах (%). Значения группы контроля приняты за 100%.
Результаты исследования и их обсуждение
При инъекции Asp в СМД через 30 минут в тесте «горячая вода» отмечено достоверное снижение уровня болевой чувствительности, что выражалось в увеличении латентного периода (ЛП) отдергивания хвоста животного по сравнению с контролем для всех веществ в среднем в 1,5 раза. В тесте «горячая вода» Asp в ТД оказывал меньшее аналгетическое действие, чем в СМД.
Из рис. 1 б видно, что с использованием теста «горячая пластина» Asp оказывает аналгетический эффект, однако достоверно увеличивал ЛП болевой реакции (например, облизывания лап) крыс относительно контроля, только в дозе 40∙10-8 мг/кг. В тесте «горячая пластина» Asp в СМД повторяет аналгетическое действие ТД, однако в СМД его эффект несколько меньше.
При инъекции животным ACК в СМД, в тесте «горячая вода» наблюдалось увеличение значения ЛП на 150% (рис. 2). Во всех дозах эффект был примерно одинаковый. АСК в СМД, возможно на фоне снижением токсического действия, проявляет аналгетические свойства, которых не было в ТД. В данном случае АСК оказался эффективнее Asp в СМД.
а б
Рис. 1. Влияние сверхмалых и терапевтических доз ацетилсалициловой кислоты на болевую чувствительность крыс в тестах «горячая вода» (а) и «горячая пластина» (б). Примечание: жирной линией на рисунках обозначены значения терапевтической дозы вещества, пунктиром обозначены значения контроля; все данные представлены в процентах (%)
АСК в СМД оказывается эффективнее Asp в СМД. При инъекции животным ACК в СМД, в тесте «горячая пластина» фиксируем достоверное увеличение ЛП в 3 раза относительно контроля в дозе 40∙10-8 мг/кг (рис. 2).
При инъекции животным АCЦ в СМД показатели времени ЛП наступления болевого порога достоверно повышался до 250-280%. АСЦ в СМД повторяет действие ТД и несколько его превосходит, особенно в дозе 40∙10-8 мг/кг (см. рис. 1).
При инъекции животным ACЦ в СМД, в тесте «горячая пластина» наблюдалось достоверное увеличение ЛП на 386% относительно контроля (рис. 3, б) в дозе 40∙10-8 мг/кг и на 140% в дозе 40·10-10 мг/кг. Следовательно, АСЦ оказался aнaльгетиком с высокой степенью эффективности. АСЦ в СМД повторяет действие ТД и заметно его превосходит в дозе 40∙10-8 мг/кг, тогда как в дозах 40∙10-10 и 40∙10-13 мг/кг, наоборот наблюдался меньший аналгетический эффект (см. рис. 2).
Таким образом, результаты тестов «горячая вода» и «горячая пластина» показали преимущество применения Asp, АСК и АСЦ в СМД по сравнению с ТД. Исключением является показатели теста «горячая пластина», где Asp в СМД был менее эффективен ТД. При этом АСЦ, применяемый в СМД, оказался наиболее эффективным аналгетиком по сравнению с остальными, а АСК в СМД проявлял аналгетический эффект, не обнаруженный в ТД.
а б
Рис. 2. Влияние терапевтических и сверхмалых доз ацетилсалицилата цинка на болевую чувствительность крыс в тестах «горячая вода» (а) и «горячая пластина» (б). Примечание: обозначения те же, что и на рис. 1, длинной пунктирной линией обозначено значение наиболее эффективной сверхмалой дозы аспирина (40·10-8 мг/кг)
a б
Рис. 3. Влияние терапевтических и сверхмалых доз ацетилсалицилата кобальта на болевую чувствительность крыс в тестах «горячая вода» (а) и «горячая пластина» (б). Примечание: обозначения те же, что и на рис. 2
Аналгетическое действие аспирина в терапевтических дозах как представителя класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в первую очередь, связано с торможением активности циклооксигеназы (ЦОГ) арахидоновой кислоты, что приводит к угнетению синтеза простогландинов. Известно, что существует две изоформы ЦОГ арахидоновой кислоты. ЦОГ-1 - конституциональная, содержащаяся в нормальных условиях в кровеносных сосудах, желудке, почках. ЦОГ-2 - индуцируемая, образующаяся в периферических тканях только при воспалении. Аналгетический и противовоспалительный эффекты НПВП определяются торможением активности ЦОГ-2, а развитие побочных реакций - торможением активности ЦОГ-1, которая регулирует синтез «провоспалительных» и «цитопротективных» простогландинов. Последние, как известно, являются медиаторами боли и воспаления, повышающими чувствительность тканевых ноцицепторов. НПВП препятствует высвобождению медиаторов воспаления, участвуют в конкуренции с простогландинами за рецепторные места, задерживают миграцию лейкоцитов и высвобождение лизосомального энзима из лейкоцитов. Торможение ЦОГ-1 ведет к подавлению синтеза «защитных» простогландинов в слизистой оболочке желудка, нарушению ее кровоснабжения и ускорению слущивания эпителия, повышению кислотности желудочного сока [3, 10]. Именно с торможением ЦОГ-1 связано противовоспалительное и аналгтетическое действие аспирина в терапевтических дозах. При этом в последние годы появились данные об участии не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1 в развитии боли и воспаления. Соответственно, препараты со «сбалансированной» ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 могут оказать более выраженное аналгетическое и противовоспалительное действие, чем специфические ингибиторы ЦОГ-2. Таким образом, преимущество АСК и АСЦ в СМД и ТД по сравнению с Asp возможно объясняется, во-первых, их принадлежностью к веществам с такой ингибирующей активностью и, во-вторых, уменьшением их кислотности за счет наличия в комплексоне биометаллов.
Касательно биологической активности сверхмалых доз Asp в литературе имеются данные о механизме его противотромбического действия. При иссследовании «ультранизкодозового аспирина» (УНДА-Г) французскими учеными из университета Бордо-2 со своими аргентинскими коллегами из Университета Маймонида в Буэнос-Айресе был показан механизм противотромбического действия [7]. Оказалось, что УНДА-Г реализовал свое действие по иному механизму, нежели аспирин в ТД. Если аспирин в ТД выводит из строя ЦОГ-1, то УНДА-Г, напротив, на него не действует, а угнетает ЦОГ-2 [10]. Возможно, по аналогичному механизму осуществляется и аналгетическое действие Asp в СМД: проникая, через гематоинцефалический барьер, он попадает в мозг и действует на ЦОГ-2. Аргументом в пользу этого предположения, с одной стороны, является то, что ЦОГ-2 преимущественно содержится именно в мозге, а с другой стороны, результаты исследований о том, что достижение противовоспалительного и аналгетического эффектов НПВП в отсутствие побочных влияний возможны в случае избирательного ингибирования активности ЦОГ-2.
Таким образом, возможно аналгетическое действие Asp и его производных в СМД связано именно с ингибировнаием ЦОГ-2.
Однако в последнее время многие авторы приводят доводы участия и центральных механизмов осуществления противоболевого действия аспирина [6], в котором принимают участие медиаторные системы мозга. В результате настоящие исследования имеют дальнейшую перспективу и являются частью комплексного исследования.
Проявление биологической активности у Asp, АСК и АСЦ в области СМД согласуется с данными литературы, хотя до сих пор в науке феномен СМД обсуждается. В настоящее время высказано огромное количество гипотез [2], с помощью которых академическая наука пытается объяснить природу активности СМД. В обзорной статье [5] приводится ряд гипотез, объясняющих механизм их биологического действия: идея о параметрическом резонансе, концепция концентрирования, каскадный принцип усиления и конвергенции биологического сигнала, адаптационный механизм, прострaнcтвенная дезорганизация «малого матрикса», изменение микровязкости липидного билипидного слоя биомембран и влияние СМД химических веществ на структурные хаpaктеристики воды. При этом основную трудность в построении этих гипотез представляет объяснение первичного акта взаимодействия единичных молекул с биомишенями. Поскольку в литературе нет единого мнения по вопросу механизма действия СМД, а есть факт наличия биологической активности для Asp, АСК и АСЦ, необходимы дальнейшие исследования, что позволит раскрыть механизмы их воздействия.
Выводы
- Аспирин, ацетилсалицилат кобальта и цинка в сверхмалых дозах (40∙10-8, 40∙10-10, 40∙10-13 мг/кг) оказывают аналгетическое действие, превосходящее по эффективности действие их терепевтической дозы.
- Установлен аналгетический эффект ацетилсалицилата кобальта в сверхмалых дозах, не хаpaктерный для его терапевтической дозы (40 мг/кг).
- Показано, что ацетилсалицилаты кобальта и цинка превосходят по эффективности аспирин в терапевтической и сверхмалых дозах.
- При сравнении противоболевой активности исследованных веществ друг с другом в сверхмалых и терапевтических дозах выявлено, что АСЦ является наиболее эффективным антиноцицептивным соединением, при этом его максимальный аналгетический эффект проявляется в дозе 40·10-8 мг/кг.
Список литературы
- Баркаган З.С. Сравнительный анализ основных и побочных эффектов различных форм ацетилсалициловой кислоты / З.С. Баркаган, Е.Ф. Котовщикова // Клиническая фармакология и терапия. - 2004. - Т. 13, № 3. - С. 1-4.
- Бурлакова Е.Б. Сверхмалые дозы - загадка природы // Экология и жизнь. - 2000. - №2. - С. 36-48.
- Калюжный Л.В. Физиологические механизмы боли и аналгезии //Физиологический журнал им. Сеченова. - 1991. - Т. 77, № 4. - С. 123-133.
- Лебедева Н.Е. Эффекты фентанила в сверхмалых дозах // Химическая и биологическая безопасность. - 2003.- № 9-10. - C. 7-8.
- Точилкина Л.П. Феномен сверхмалых доз, гомеопатия и ФОВ // Химическая и биологическая безопасность. - 2007. - № 1(31). - С. 4-14.
- Спосіб зниження больової чутливості: Деклараційний патент України на корисну модель № 52421 / Хусаінов Д.Р., Коренюк І.І., Гамма Т.В., Яковчук Т.В. Шодмонова М.А. Шульгін В.Ф. - Опубл. 25.08.2010. Бюл. № 16.
- Doutremepuich C. Aspirin therapy: an attempt to explain the events of prothrombotic complications after treatment discontinuation // Thrombosis and Haemostasis. - 2010. - Vol. 103, № 1. - P. 171-180.
- Hardy J.D. Goodell Pricking pain threshold in defferent body areas / J.D. Hardy, H.G. Wolff // Proc Soc Exp BiodMed. - 1952. - Vol. 80. - P. 425-427.
- Kemler M.A. Spinal cord stimulation in patients wit h chronic reflex sympathtetic dystrophy // New Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 618-624.
- Sanderson S. Narrative review: aspirin resistance and its clinical implications // Ann Intern Med. - 2005. - Vol. 142. - P. 370-380.
Статья в формате PDF 345 KB...
28 03 2024 20:45:54
Статья в формате PDF 286 KB...
27 03 2024 12:12:12
Статья в формате PDF 110 KB...
26 03 2024 15:15:55
Статья в формате PDF 101 KB...
25 03 2024 6:24:44
Эмбриональная полукольцевидная форма является исходной в морфогенезе дефинитивной двенадцатиперстной кишки человека. Она преобразуется в кольцевидную у большинства плодов десятой недели, последняя в типичную подковообразную форму — к середине утробной жизни человека. ...
24 03 2024 1:11:50
Статья в формате PDF 133 KB...
23 03 2024 11:59:23
Статья в формате PDF 384 KB...
22 03 2024 0:31:33
В статье описаны эксперименты по изучению влияния основных факторов среды на жизнедеятельность жабронога стрептоцефалюса. Установлено, что наиболее оптимальная температура воды для роста и развития рачка и созревания его яиц составляет 15 - 25°С. Этот вид является исключительно пресноводным и чувствительно реагирует даже на небольшое повышение солености (в пределах 1 - 2%о). Однако жаброног способен выдерживать значительный дефицит кислорода в воде (2,5 - 2 мг/л). ...
20 03 2024 10:22:24
Статья в формате PDF 120 KB...
19 03 2024 14:44:38
Статья в формате PDF 106 KB...
17 03 2024 5:11:48
Статья в формате PDF 114 KB...
15 03 2024 7:55:41
Статья в формате PDF 130 KB...
14 03 2024 13:42:34
Статья в формате PDF 132 KB...
13 03 2024 7:58:58
Статья в формате PDF 303 KB...
12 03 2024 19:20:48
11 03 2024 16:16:34
Статья в формате PDF 161 KB...
10 03 2024 23:55:10
Статья в формате PDF 132 KB...
09 03 2024 13:34:55
Статья в формате PDF 182 KB...
08 03 2024 18:37:45
Статья в формате PDF 120 KB...
07 03 2024 8:54:47
В работе исследовалось изменение метаболизма коллагена при остром стрессе у крыс с различным эмоциональным статусом. Острый стресс индуцировали, помещая животных в пластиковые камеры с отверстием для доступа воздуха на 1 час, 2,5 часа и 6 часов. Наблюдалось различие в реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и динамике показателей метаболизма коллагена у крыс с разным эмоциональным статусом. ...
06 03 2024 23:20:23
Статья в формате PDF 245 KB...
05 03 2024 12:44:15
Статья в формате PDF 106 KB...
04 03 2024 8:21:55
Статья в формате PDF 111 KB...
03 03 2024 7:53:56
Статья в формате PDF 110 KB...
29 02 2024 18:23:46
Статья в формате PDF 110 KB...
28 02 2024 4:31:48
Статья в формате PDF 112 KB...
27 02 2024 5:36:23
25 02 2024 5:56:30
Статья в формате PDF 259 KB...
24 02 2024 2:42:46
Статья в формате PDF 120 KB...
23 02 2024 13:13:43
Статья в формате PDF 129 KB...
22 02 2024 18:21:54
Статья в формате PDF 104 KB...
21 02 2024 20:48:48
Статья в формате PDF 345 KB...
20 02 2024 1:51:12
Статья в формате PDF 316 KB...
18 02 2024 14:33:33
Еще:
Поддержать себя -1 :: Поддержать себя -2 :: Поддержать себя -3 :: Поддержать себя -4 :: Поддержать себя -5 :: Поддержать себя -6 :: Поддержать себя -7 :: Поддержать себя -8 :: Поддержать себя -9 :: Поддержать себя -10 :: Поддержать себя -11 :: Поддержать себя -12 :: Поддержать себя -13 :: Поддержать себя -14 :: Поддержать себя -15 :: Поддержать себя -16 :: Поддержать себя -17 :: Поддержать себя -18 :: Поддержать себя -19 :: Поддержать себя -20 :: Поддержать себя -21 :: Поддержать себя -22 :: Поддержать себя -23 :: Поддержать себя -24 :: Поддержать себя -25 :: Поддержать себя -26 :: Поддержать себя -27 :: Поддержать себя -28 :: Поддержать себя -29 :: Поддержать себя -30 :: Поддержать себя -31 :: Поддержать себя -32 :: Поддержать себя -33 :: Поддержать себя -34 :: Поддержать себя -35 :: Поддержать себя -36 :: Поддержать себя -37 :: Поддержать себя -38 ::