КОРРЕКЦИЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ГЕСТОЗА С ПОМОЩЬЮ ИНГИБИТОРА АРГИНАЗ L-НОРВАЛИНА И ИНГИБИТОРА ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5 ТАДАЛАФИЛА

1

• Авторы
• Файлы

Полянская О.С. Гуреев В.В. Иванова О.Ю. Статья в формате PDF 320 KB

Целью работы стало провести комплексное сравнительное изучение влияния ингибитора аргиназ - L-норвалина и ингибитора фосфодиэстеразы 5 - тадалафила на течение экспериментального L-NAME индуцированного гестоза.

Материалы и методы. Опыты проводились на 40 белых крысах самках линии Wistar массой 250-300 г. Беременные самки были разделены на группы (n = 10): I - интактные; II - с введением неселективного блокатора NO-синтазы L-NAME с 14 по 20 сутки беременности в дозе 25 мг/кг/сут
внутрибрюшинно; III - с введением на фоне L-NAME ингибитора аргиназ L-норвалина (10 мг/кг/сут внутрижелудочно однократно); IV - с введением на фоне L-NAME ингибитора ФДЭ5 тадалафила (0,9 мг/кг/сут внутрижелудочно однократно). На 21 день беременности под наркозом, проводились пробы: эндотелийзависимая и эндотелийнезависимая вазодилатация, с последующим расчетом коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД). Исследование микроциркуляции в плаценте проводили с помощью оборудования компании Biopac systems: полиграф MP100 с модулем лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) LDF100C и датчиком TSD144. Регистрация результатов ЛДФ производилась программой AcqKnowledge версии 3.8.1, значения микроциркуляции выражались в перфузионных единицах (ПЕ). Суточную мочу собирали при помещении животных в метаболические клетки, с последующим определением протеинурии. NO-продуцирующая функция эндотелия оценивалась на основании данных содержания стабильных метаболитов NO - нитрит-ионов NOx в сыворотке крови и экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (e-NOS).

Результаты исследования и обсуждение. Блокада NO-синтазы, вызванная 7-дневным введением L-NAME беременным крысам, приводила к нарушению взаимоотношений вазодилатирующих и вазоконстрикторных механизмов регуляции сосудистого тонуса, о чем свидетельствуют результаты сосудистых проб на эндотелийзависимое расслабление (ацетилхолин) и эндотелийнезависимое (нитропруссид натрия) и увеличение КЭД с 1,28 ± 0,23 у интактных беременных животных до 3,06 ± 0,32 (р < 0,05). Кроме этого, наблюдался значительный подъем систолического и диастолического артериального давления с 125 ± 6,3 и 82,0 ± 5,8 до 183,1 ± 9,4 и 136,7 ± 7,4 мм рт. ст. соответственно. Введение L-NAME приводило также к протеинурии с 0,90 ± 0,10 до 1,88 ± 0,19 г/л (р < 0,05), и к значительному снижению показателя микроциркуляции в плаценте с 425,90 ± 39,55 до 237,50 ± 38,18 ПЕ (р < 0,05), а также к снижению содержания стабильных метаболитов NOх в сыворотке крови с 2,35 ± 0,21 мкмоль/дл до 1,33 ± 0,09 мкмоль/дл и к резкому снижению экспрессии e-NOS с 112,2 ± 6,99 до 61,4 ± 4,46% (р < 0,05).

Длительное, в течение 7 суток, ежедневное внутрижелудочное введение L-норвалина (10 мг/кг) на фоне L-NAME-индуцированного гестоза приводило к статистически достоверному снижению КЭД до 1,50 ± 0,1 и к повышению уровня микроциркуляции в плаценте до 455,7 ± 41,5 ПЕ, нормализации протеинурии до 0,87 ± 0,11 г/л, предотвращению снижения содержания стабильных метаболитов NO (2,10 ± 0,14 мкмоль/дл) и уровня экспрессии e-NOS (117,7 ± 5,65%). Однако значения артериального давления не достигали целевого уровня.

Длительное, в течение 7 суток, ежедневное внутрижелудочное введение ИФД-5 тадалафила (0,9 мг/кг/сут) на фоне экспериментального L-NAME-индуцированного гестоза приводило к снижению артериального давления (149,7 ± 2,2 и 97,6 ± 3,2 мм рт. ст.), восстановлению КЭД до 1,85 ± 0,08 (р < 0,05), существенному улучшению микроциркуляции в плаценте до 398,7 ± 24,84 ПЕ, что было достоверно выше, чем у беременных самок с гестозом (p < 0,05), и пpaктически достигало значений микроциркуляции у интактных беременных крыс. Однако тадалафил не вызывал ни увеличения содержания стабильных метаболитов NO в плазме крови (1,36 ± 0,1 мкмоль/дл), ни экспрессии e-NOS (65,5 ± 3,36%). Значения протеинурии (1,01 ± 0,06 г/л) соответствовали показателям серии интактных животных (р < 0,05).

Таким образом, использование ингибитора аргиназ L-норвалина и ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа тадалафила способствовало явной коррекции моделируемого патологического состояния. Это объясняется воздействием на фармакологический путь L-аргинин - цГМФ, что приводит в конечном итоге к облегчению вазодилатирующих механизмов и нормализации функции эндотелия.

---