ЗАВИСИМОСТЬ ПСИХОТРОПНЫХ ЭФФЕКТОВ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛАТОВ ОТ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
1 Таврический национальный университет им. В.И. Вернадского В экспериментальных стресс-моделях на крысах при использовании блокатора D2–рецепторов галоперидолом, исследовался уровень участия дофаминергической системы мозга и зависимость психотропных эффектов аспирина, ацетилсалицилатов цинка (АСЦ) и кобальта (АСК). В ходе работы был получен весомый аргумент в пользу того, что антидепрессантный эффект исследованных салицилатов в значительной мере реализуется через дофаминергическую систему мозга. Статья в формате PDF 376 KB аспиринацетилсалицилат цинкаацетилсалицилат кобальтаповеденческие тестыдофаминергическая система 1. Арушанян Э.Б., Отеллин В.А. Хвостатое ядро. – Л.: Наука. –1976. – С. 224. 2. Григорьева А. С. Оптимизация фармакотерапевтической активности биометаллов при комплексообразовании с НПВП // Микроэлементы в медицине. – 2000. – Т.2, № 1 – С. 17–22. 2. Калуев А.В. Проблемы изучения стрессорного поведения. – Киев: Центр физиолого-биохимических проблем. – 1998. – С. 133. 3. Лапин И.П. Модели тревоги на мышах: оценка в эксперименте и критика, методики // Экспер. клин. фармакол. – 2000. – Т. 63, № 3. – С. 58–62. 4. Маркель А.Л. К оценке основных хаpaктеристик поведения крыс в тесте открытого поля / А.Л. Маркель // ЖВНД – 1981. – Т. 31, № 2. – С. 301–307. 5. Фролова Г.О. Аналіз нейрохімічних механізмів індукції психичної депресії на тлі емоційного стресу: автореф. дис. ... канд. біол. наук : спец. 03.00.13 «Фізіологія людини і тварин». – Сімферополь, 2009. – С. 23. 6. Яковчук Т.В., Катюшина О.В., Хусаинов Д.Р., Влияние ацетилсалициловой кислоты, ацетилсалицилатов кобальта и цинка на поведение крыс // Ученые записки Таврического национального университета им. В.И. Вернадского. Серия: – 2010. – 23 (62), № 2. – С. 200–208. 7. Berridge K.C. and Robinson T.E. What is the role of dopamine in reward:hedonic impact, reward learning, or incentive salience? // Brain. Res. Rev. – 1998. – Vol. 28:3. – Р. 309–369. 8. Karler R., Calder L.D., Thai L.H., Bedingfield J.B. A dopaminergic-glutamatergic basis for the action of amphetamine and cocaine // Brain. Res. – 1994. – Vol. 658 (1–2). – P. 8–14. 9. Fink J. S.and Smith G.P., Mesolimbicocortical dopamine terminal fields are necessary for normal locomotor and investigatory exploration in rats // Brain Res. – 1980. Oct 20. – Р. 59–84.
Достаточно длительное время исследователи, можно сказать, всего мира пытаются раскрыть тайну генеза и возможности воздействия на многообразные психоэмоциональные состояния человека и, от части, животных. Одним из способов такого воздействия является применение различных химических агентов. В литературе последних лет встречаются предположения и единичные результаты, указывающие на то, что перспективными психотропными средствами могут быть соединения класса салицилатов [2]. В предыдущих работах нами было показано [7], что ацетилсалицилаты оказывают выраженное психотропное воздействие, однако вопрос о механизмах этого феномена остается открытым. По современным представлениям наиболее разработанной и признанной теорией психоэмоциональных проявлений выступает моноаминергическая теория. Согласно этой теории такие поведенческие проявления как тревожность, страх, депрессия, агрессия и др. определяются функциональной активностью моноаминергических систем мозга. Ко второй половине прошлого столетия уже накопился достаточно обширный материал позволяющий говорить об участии медиаторных систем мозга в формировании и проявлении поведенческих актов. Так в 1970-х гг. Э.Б. Арушанян, В.А. Отеллин [1], и др. приходят к выводу, что управление психомоторными процессами на уровне стриатума увязывается теснейшим образом с обменом дофамина [1]. Несколько позже у крыс было обнаружено снижение уровня исследовательской активности в результате разрушения мезокортикофугальных дофаминергических нейронов [10]. Было показано, что дофамин необходим для определения животным значимости стимулов, связанных с подкреплением [8], для формирования реакций избегания [9] и др. Представления о функциональной роли данной системы все расширяются.
В связи с изложенной целью настоящей работы явилось выяснение зависимости психотропных эффектов аспирина, ацетилсалицилатов цинка (АСЦ) и кобальта (АСК) от функционального состояния дофаминергической системы.
Материалы и методы исследования
Для проведения экспериментов были отобраны крысы со средней двигательной активностью и средними показателями депрессивности, которые были разделены на контрольную группу и 3 экспериментальные группы, каждая из них состояла из 10 крыс.
Крысы контрольной группы оставались нативными, а трем экспериментальным группам крыс в течение трех дней внутрибрюшинно, разведенный на физиологическом растворе, вводили галоперидол (Hal) в дозе 2,5 мг/кг, чем вызывалась пpaктически полная блокада D2-рецепторов. Тестируемые соединения аспирин, АСЦ и АСК растворялись в физиологическом растворе в дозе 40 мг/кг и за 30 минут до начала тестирования, вводились каждой из экспериментальной групп. Тестирование проводилось в утреннее время.
В работе использовались классические поведенческие тесты: «открытое поле», «черно-белая камера», тест «Порсолта» (тесты перечислены по мере возрастания оверсивности).
При проведении экспериментов придерживались «Правил проведения работ с использованием экспериментальных животных». Эксперименты проводились с соблюдением принципов «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, которые используются для экспериментальных и других научных целей» (Страсбург, 1986) и Постановления первого национального конгресса по биоэтике (Киев, 2001).
Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с помощью пакета программ Statistica 6.0. Экспериментальные данные до и после воздействия веществ сравнивались по непараметрическому критерию Манна-Уитни (достоверность различия p ≤ 0,05).
Результаты исследования и их обсуждение
Психотропные эффекты ацетилсалициловой кислоты при блокаде D2-рецепторов.
При использовании блокатора D2-рецепторов Hal мы пытались выяснить уровень участия дофаминергической системы мозга в проявлении психотропных эффектов исследованных салицилатов. Было обнаружено, что в условиях блокады D2-рецепторов психотропная активность аспирина хаpaктеризуется явным седативным эффектом. Так в тесте «открытое поле» наблюдалось выраженное уменьшение следующих показателей: горизонтальной двигательной активности (ГДА), исследовательской активности (ИА) и грумминга (ГРУМ).Что свидетельствует о повышении тревожности животных и развитии тормозных процессов в центральной нервной системе [5] (рис. 1)
Касательно изменения такого показателя, как ГРУМ, мы считаем необходимым сказать, что таковой интерпретируется крайне неоднозначно. Выраженный ГРУМ свидетельствует о комфортном состоянии животного, но, в тоже время, ГРУМ может расцениваться как способ животного успокоиться в условиях повышенной тревожности и стресса [3, 5]. В связи с этим мы указываем на изменение ГРУМ, но не расцениваем его как маркерный показатель эффекта исследуемых веществ.
Рис. 1. Психотропная активность аспирина при блокировании D2-рецепторов Hal. Примечания: за 100 % приняты средние значения контроля – введение физиологического раствора нативным животным, ГДА – горизонтальная двигательная активность, ИА – исследовательская активность, ГРУМ – грумминг, ПОРС_ЛП – латентный период зависания в тесте «Порсолта», КОЛ_ВЫГЛ – колличество выглядываний в тесте «черно-белая камера», ВР_ВЫГЛ – время выглядываний в тесте «черно-белая камера»
В тесте «черно-белая камера» под действием аспирина на фоне блокады D2-рецепторов происходило крайне выраженное, пpaктически до нуля, снижение фиксируемых показателей: количество выглядываний/выходов и их длительность. Подобное изменение указанных параметров рассматривается как мощное увеличение тревожности животных [4].
При блокировании D2-рецепторов под действием аспирина в тесте «Порсолта» изменение времени активного и пассивного плаваний не наблюдалось, что явно указывает на отсутствие выраженного антидепрессантного воздействия. Достоверно изменялся только один показатель – уменьшалась длительность латентного периода первого зависания, однако этот показатель является второстепенным и не может расцениваться как основополагающий для определения антидепрессантного эффекта в данном тесте.
Психотропные эффекты ацетилсалицилатов цинка и кобальта при блокаде D2-рецепторов.
Ацетилсалицилат цинка
Блокада D2-рецепторов вызвала определенные изменения психотропных свойств и у солей ацетилсалициловой кислоты. Так в тесте «открытое поле» под действием АСЦ при блокировании D2-рецепторов по сравнению с контролем достоверно снижались ГДА и ИА. Следовательно, можно говорить о проявлении седативного эффекта и увеличении тревожности животных (рис. 2).
Рис. 2. Психотропная активность АСЦ при блокировании D2-рецепторов Hal.Примечания: ПОР_ВЫПР – количество выпрыгиваний в тесте «Порсолта», остальные обозначения те же, что и на рис. 1
В тесте «черно-белая камера» был отмечен неоднозначный эффект: уменьшалось количество выглядываний, но увеличивалась их длительность и, как следствие, общее время выглядываний экспериментальной и контрольной групп не отличалось.
Причина таких изменений не до конца ясна и противоречит данным, которые были получены в тесте «открытое поле». Как уже было указано в тесте «открытое поле» под влиянием АСЦ на фоне блокады D2-рецепторов отмечалось усиление тревожности животных (заметное уменьшение ИА), но тест «черно-белая камера» не дал однозначных результатов. В этом тесте уменьшение количества выглядываний экспериментальных животных в светлый отсек расценивается как усиление тревожности, но, как правило, уменьшается и их продолжительность [4]. Однако, в данном случае, суммарное время выглядываний крыс в светлый отсек экспериментальной группы не отличалось от такового контрольной. Принимая во внимание увеличение тревожности крыс в тесте «открытое поле» и уменьшение количества выглядываний, хотя и без уменьшения их общей продолжительности, мы склонны думать, что тревожность крыс в описанных экспериментальных условиях увеличивается. Но, все-таки, следует отметить, что в более оверсивном тесте «черно-белая камера» тревожность крыс, вероятно, усиливается незначительно.
В тесте «Порсолта» наблюдалось изменение одного параметра – количество выпрыгиваний. Как и латентный период первого зависания, этот показатель указывает на проявление антидепрессантного эффекта, однако он также является второстепенным и не рассматривается нами в качестве прямого указания на эффект. При этом, не наблюдалось достоверного изменения времени активного и пассивного плаваний, при сравнении этих показателей контрольной и экспериментальной групп. Поэтому, мы склонны полагать, что в условиях блокады D2-рецепторов АСЦ не проявляет выраженного антидепрессантного эффекта.
Ацетилсалицилат кобальта
Психотропные эффекты АСК при блокировании Hal D2-рецепторов проявлялись следующим образом: в тесте «открытое поле» по сравнению с контролем достоверно уменьшались ИА и ГРУМ, что расценивается как усиление тревожности у животных (рис. 3).
В отличие от АСЦ в тесте «черно-белая камера» АСК при блокировании D2-рецепторов явно проявляет себя, как вещество усиливающее тревожность животных. В пользу этого утверждения свидетельствует резкое снижение количества и суммарного времени выглядываний крыс в светлый отсек камеры.
В тесте «Порсолта» под действием АСК при блокировании D2-рецепторов наблюдались изменения аналогичные тем, которые были описаны для АСЦ. В связи с этим мы не будем описывать их более подробно и, можно полагать, что более или менее яркого эффекта в данном тесте не наблюдается.
Рис. 3. Психотропная активность АСК при блокировании D2-рецепторов Hal. Примечания: ПОР_ВЫПР – количество выпрыгиваний в тесте «Порсолта», остальные обозначения те же, что и на рис. 1
Для того чтобы иметь более четкое представление об изменении психотропной активности аспирина и его солей необходимо сравнить эффекты этих веществ, проявляющиеся при блокировании D2-рецепторов, с эффектами, которые оказывали аспирин и его соли на нативных животных (см. таблицу).
Сравнение направленности эффектов исследованных салицилатов, проявляющихся у нативных крыс и при блокаде D2-рецепторов Hal
Тест |
Аспирин |
Аспирин + Hal |
АСЦ |
АСЦ + Hal. |
АСК |
АСК + Hal |
Открытое поле |
ИА ↑ Деф ↑ |
ИА ↓ ГДА ↓ Грум ↓ |
ИА ↑ |
ИА ↓ ГДА ↓ |
Изменения отсутствуют |
ИА ↓ Грум↓ |
Черно-белая камера |
Изменения отсутствуют |
Кол. выгл.↓ Вр. выгл. ↓ |
Изменения отсутствуют |
Кол. выгл. ↓ |
Изменения отсутствуют |
Кол.выгл. ↓ Вр. выгл.↓ |
Порcолта |
Ак. плав.↑ Пас. плав.↓ |
Пор. лп. ↓ |
Ак. плав.↑ Пас. плав.↓ |
Пор.выпр. ↓ |
Ак. плав.↑ Пас. плав.↓ |
Пор. выпр.↓ |
Примечания: ↑ – увеличение показателя, ↓– снижение показателя. Hal – галоперидол, ИА – исследовательская активность, Деф. – дефекации, ГДА – горизонтальная двигательная активность, Грум – грумминг, Кол. выгл. – количество выглядываний, Вр. выгл. – время выглядываний (суммарное), Ак. плав. – продолжительность активного плавания, Пас. Плав – продолжительность пассивного плавания, Пор. лп. – латентный период зависания в тесте «Порсолта», Пор. выпр. – количество выпрыгиваний (освобождений от воды) в тесте «Порсолта».
Как было описано в предыдущей работе [7] аспирин у нативных животных в тесте «открытое поле» вызывал снижение ИА и увеличение количества болюсов (ДЕФ), т.е. вызывал развитие тревожного состояния у крыс. При этом, в тесте «черно-белая камера» аспирин не вызывал достоверного изменения фиксируемых показателей. Следовательно, данный агент у нативных животных вызывает усиление тревожности только в условиях слабого стресса. В тесте «Порсолта» у нативных животных аспирин вызывал бесспopное снижение депрессии. Итак, становится очевидным, что в тесте «открытое поле» влияние аспирина при блокаде D2-рецепторов по сравнению с влиянием на нативных животных кардинально не изменяется: сохраняется протревожное воздействие и усиливается седативное проявление эффекта. Иная картина прослеживается в тесте «Порсолта»: при блокировании D2-рецепторов существенно подавлялся антидепрессантный эффект аспирина, который проявлялся у нативных животных. Данный факт правомерно может расцениваться как доказательство того, что антидепрессантный эффект аспирина тесно связан с функциональной активность дофаминергической системы ЦНС. Из литературы известно [6], что галоперидол у крыс со средними показателями депрессии слабо изменяет уровень депрессивности, можно пренебречь эффектами суммации или антогонизма галоперидола и аспирина в случае проявления депрессивных состояний. В связи с этим наше предположение о вовлеченности дофаминергической системы в проявление психотропных эффектов аспирина, выглядит еще более аргументированным.
Резкое усиление тревожного состояния животных при действии аспирина на фоне блокады D2-рецепторов, которое явно прослеживалось в тесте «черно-белая камера», можно расценивать как синергетический эффект аспирина и галоперидола. Основанием для такого мнения служат литературные данные [6], которые указывают на то, что при угнетении дофаминергической системы у крыс со средним уровнем депрессивности может проявляться анксиогенный эффект.
Рассматривая проявление уровня тревожности крыс в различных тестах под действием АСЦ при блокаде D2-рецепторов можно увидеть неоднозначную реакцию: у нативных крыс под влиянием АСЦ наблюдается анксиолитический эффект – увеличение ИА, который при блокаде D2-рецепторов нивилируется. В тесте «черно-белая камера» на нативных крыс АСЦ не оказывал заметного влияния и, основываясь на подавление анксиолитического эффекта при блокаде D2-рецепторов в тесте «открытое поле», логично было предположить, что блокирование этих рецепторов в тесте «черно- белая камера» в присутствии АСЦ также вызовет появление анксиогенного влияния. Однако в реальности отмечен эффект, который нельзя однозначно назвать анксиогенным. По нашему мнению такое проявление изменений поведенческих актов крыс в тесте «черно-белая камера» при действии АСЦ на фоне блокады D2-рецепторов можно объяснить конкуренцией между АСЦ и Hal. Как мы уже отмечали АСЦ на нативных животных оказывает анксиолитический эффект при слабом стрессе, а Hal способен усиливать тревожность крыс со средним индексом депрессивности. В связи с указанным, мы полагаем, что в тесте «черно-белая камера» в нативных условиях эксперимента АСЦ не способен вызвать заметные изменения поведенческих актов, но при блокаде D2-рецепторов проявляется его анксиолитическая активность и конкурирует с анксиогенной галоперидола.
При сравнении результатов влияния АСЦ полученных на нативных крысах и при блокаде D2-рецепторов можно заметить, что подавляется анксиолитический эффект АСЦ в тесте «открытое поле» (снижение ИА при блокаде D2-рецепторов) и проявляется седативный эффект (снижение ГДА). В тесте «Порсолта» заметно подавляется антидепрессантный эффект указанной соли. Опираясь на умозаключения, касающиеся изменения психотропной активности аспирина при блокаде D2-рецепторов, можно также полагать, что антидепрессантный эффект АСЦ в существенной степени связан с дофаминергической системой.
Рассматривая эффекты АСК на фоне блокады D2-рецепторов и сравнивая их с влиянием этой соли на нативных животных видно, что в целом закономерность изменения воздействия совпадает с таковой АСЦ. Но, при этом, прослеживается заметное отличие реакции крыс в «черно-белой камере»: в присутствии галоперидола с АСК проявляется выраженный анксиогенный эффект, который отсутствовал в случае действия АСК на крыс в условиях нормального функционирования дофаминергической системы. Мы, склонны думать, что описанный эффект может свидетельствовать о слабой анксиолитической активности АСК, которая, в отличии от АСЦ, не способна конкурировать с анксиогенной галоперидола ни при слабом стрессе (тест «открытое поле»), ни при более сильном (тест «черно-белая камера»).
Вывод
В результате проведенного исследования был получен весомый аргумент в пользу того, что антидепрессантный эффект исследованных салицилатов в значительной мере реализуется через дофаминергическую систему мозга.
Представлены результаты опытов биологической рекультивации на отвалах Мирнинского ГОКа. ...
23 04 2024 21:31:18
Статья в формате PDF 120 KB...
22 04 2024 7:16:25
Статья в формате PDF 111 KB...
21 04 2024 6:37:59
20 04 2024 1:46:32
Статья в формате PDF 185 KB...
19 04 2024 8:16:37
Статья в формате PDF 121 KB...
18 04 2024 2:32:55
Статья в формате PDF 512 KB...
17 04 2024 17:17:43
Статья в формате PDF 124 KB...
16 04 2024 13:14:48
Статья в формате PDF 274 KB...
15 04 2024 16:41:37
Статья в формате PDF 168 KB...
14 04 2024 5:23:10
Статья в формате PDF 256 KB...
13 04 2024 16:14:13
Статья в формате PDF 552 KB...
12 04 2024 7:50:32
Статья в формате PDF 113 KB...
11 04 2024 11:37:43
Статья в формате PDF 601 KB...
09 04 2024 17:44:27
Статья в формате PDF 287 KB...
08 04 2024 21:15:37
Рассматриваются особенности изменения растительности и почв на протяжении пяти историко-экологических этапов трaнcформации восточноевропейских степей во второй половине голоцена. Получены оценки поступающей в почву фитомассы, величина изымаемой продукции (в массовом выражении и через энергетические эквиваленты), а также величины энергии, формируемой в процессе гумусообразования. Установлено, что за 5000 лет отношение энергии расхода-прихода растительного вещества изменилось от 1:28 до 1:0,4, а ежегодное поступление гумуса в почвы снизилось с 5,4 до 1,6 МДж/кв. м. ...
07 04 2024 10:15:36
Статья в формате PDF 124 KB...
06 04 2024 19:10:18
Статья в формате PDF 163 KB...
05 04 2024 1:20:39
Лимфатическая система на всех уровнях своей организации и этапах своего развития в эволюции и онтогенезе представляет собой специализированный дренажный отдел сердечно-сосудистой системы, коллатеральный к венам. ...
04 04 2024 15:52:31
Статья в формате PDF 220 KB...
03 04 2024 16:49:16
Статья в формате PDF 114 KB...
02 04 2024 17:37:30
Статья в формате PDF 326 KB...
31 03 2024 20:51:27
Статья в формате PDF 207 KB...
30 03 2024 20:44:15
Статья в формате PDF 107 KB...
29 03 2024 12:57:15
Статья в формате PDF 111 KB...
28 03 2024 18:46:49
Статья в формате PDF 143 KB...
26 03 2024 12:27:39
Дано краткое описание работы тепловой машины, которая подчиняется второму закону термодинамики. Высказана гипотеза, что для человеческого общества справедлив аналогичный закон. Дана формулировка такого закона. Проведена параллель между работой тепловой машины и бизнесом. Сделаны некоторые выводы применительно к жизни человеческого общества. ...
24 03 2024 22:35:47
Статья в формате PDF 119 KB...
23 03 2024 8:13:52
Статья в формате PDF 102 KB...
22 03 2024 22:45:11
Статья в формате PDF 273 KB...
20 03 2024 14:45:29
Статья в формате PDF 298 KB...
19 03 2024 10:48:35
Разработаны препаративные методы синтеза сульфидов металлов в среде жидких н-алканов. Представлены результаты «дробного» и «свернутого» методов синтеза сульфидов металлов. Состав соединений установлен методами химического, рентгенофазового и рентгенофлуоресцентного анализов. ...
18 03 2024 17:12:51
Статья в формате PDF 252 KB...
17 03 2024 5:23:41
Целиакия – энтеропатия, обусловленная развитием неадекватной иммунной реакции в ответ на поступление глютена – белка, содержащегося в злаковых, – в просвет тонкой кишки. Распространенность заболевания составляет 0,5-1,0 % в популяции. Большинство больных являются носителями мутировавшего лейкоцитарного гена DQ2/DQ8. В обзоре обсуждаются современные представления о патогенезе целиакии и классификация Marsh, дополненная Oberhuber. «Золотым стандартом» диагностики целиакии является биопсийное исследование. Диагностически значимыми морфологическими критериями целиакии являются атрофия ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки, гиперплазия крипт увеличение числа межэпителиальных лимфоцитов, лимфо-плазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки. В плане лечения наиболее эффективна строгая аглютеновая диета, обсуждается возможность применения заместительной ферментной терапии. ...
16 03 2024 0:29:50
Статья в формате PDF 637 KB...
15 03 2024 15:50:15
Еще:
Поддержать себя -1 :: Поддержать себя -2 :: Поддержать себя -3 :: Поддержать себя -4 :: Поддержать себя -5 :: Поддержать себя -6 :: Поддержать себя -7 :: Поддержать себя -8 :: Поддержать себя -9 :: Поддержать себя -10 :: Поддержать себя -11 :: Поддержать себя -12 :: Поддержать себя -13 :: Поддержать себя -14 :: Поддержать себя -15 :: Поддержать себя -16 :: Поддержать себя -17 :: Поддержать себя -18 :: Поддержать себя -19 :: Поддержать себя -20 :: Поддержать себя -21 :: Поддержать себя -22 :: Поддержать себя -23 :: Поддержать себя -24 :: Поддержать себя -25 :: Поддержать себя -26 :: Поддержать себя -27 :: Поддержать себя -28 :: Поддержать себя -29 :: Поддержать себя -30 :: Поддержать себя -31 :: Поддержать себя -32 :: Поддержать себя -33 :: Поддержать себя -34 :: Поддержать себя -35 :: Поддержать себя -36 :: Поддержать себя -37 :: Поддержать себя -38 ::