РОЛЬ МИКРОРНК В РЕГУЛЯЦИИ ЦИРКАДИАННЫХ РИТМОВ У МЛЕКОПИТАЮЩИХ > Полезные советы
Тысяча полезных мелочей    

РОЛЬ МИКРОРНК В РЕГУЛЯЦИИ ЦИРКАДИАННЫХ РИТМОВ У МЛЕКОПИТАЮЩИХ

РОЛЬ МИКРОРНК В РЕГУЛЯЦИИ ЦИРКАДИАННЫХ РИТМОВ У МЛЕКОПИТАЮЩИХ

Губин Д.Г. В настоящем обзоре проанализированы и обобщены современные данные о роли микро-РНК (miРНК) в тонкой подстройке циркадианных биологических часов (БЧ) на уровне центрального осциллятора (супрахиазматических ядер гипоталамуса, СХЯ) и в периферических тканях и органах. Обсуждаются механизмы воздействия miРНК (miR-132, miR-216, miR-182, miR-96, miR-122, miR-141, miR-192/94, miR-206) на этапы экспрессии ключевых генов БЧ. Продемонстрировано опосредованное этим влияние miРНК на параметры циркадианного ритма (период, амплитуда, фазовый ответ на внешний световой сигнал), а также участие данных процессов в модуляции физиологических ритмов на более высоких уровнях организации млекопитающих. Статья в формате PDF 333 KB

Микро-РНК (далее, miРНК) - многочисленный класс некодирующих РНК, которые в последнее время приковали своей значимостью внимание научного сообщества настолько, что упоминание о них в сети чаще всего сочетается со словами «малая РНК - революция» (small RNA revolution) [18]. Зрелые miРНК имеют средний размер 19-25 нуклеотидов (нт.). Созревание miРНК происходит подобно м-РНК: предшественники miРНК также трaнcкрибируются, подвергаются кэпированию, аденилрованию и сплайсингу [2]. Хотя функции miРНК весьма разнообразны, основная их роль состоит в участии в процессах РНК-интерференции, благодаря которым в цитоплазме клетки регулируется активность механизма трaнcляции разных белков через воздействие на соответствующие м-РНК. Благодаря вмешательству mi-РНК в синтез белков, они осуществляют регуляцию этапов эмбриогенеза, дифференцировки тканей, онкогенеза у животных; цветения и образования вегетативных органов у растений, а также пост-трaнcкрипционный контроль циркадианной системы, механизмы которого и являются предметом настоящего обзора.

Для живых организмов самого разного уровня организации хаpaктерно наличие эволюционно-обусловленной эндогенной циркадианной ритмичности [19]. Каждая клетка млекопитающего представляет собой потенциальный осциллятор, так как в ней присутствуют необходимые элементы, определяющие молекулярно-генетические механизмы циркадианных биологических часов, которые могут быть активированы при тех или иных условиях [4].

Главные гены БЧ млекопитающих включают в себя ген Bmal, работающий в паре с геном Clock, семейство генов Per (их разновидности: Per1, Per2, Per3) и гены Cry (их разновидности: Cry1, Cry2 - кодирующие белки криптохромы), но имеются также и некоторые другие, подконтрольные им («clock-controlled genes», «ccg»). Для проявления своей функциональной активности белковые продукты генов: CLOCK/BMAL и PER/CRY должны образовать между собой пары - гетеродимеры [24]. В утренние часы белки-активаторы BMAL1 и CLOCK связываются с регуляторным участком ДНК E-бокс (E-box) - специфическим гексануклеотидным (CACGTG) фрагментом промотора, распознающим «стартовый» трaнcкрипционный фактор БЧ - белковый гетеродимер CLOCK/BMAL1, при этом включаются в работу гены Per и Cry. Через 2 часа после активации часовых генов негативного звена в клетке наблюдается пик концентрации соответствующих м-РНК, а к послеполуденному времени (середине световой фазы при лабораторных условиях) накапливается максимальное количество белков PER и CRY [15]. В течение 4-х часов, их концентрация достигает порогового уровня, достаточного для образования димерного комплекса PER/CRY, что приходится уже на вечерние часы, после чего они постепенно возвращаются в ядро. Там активность гетеродимера PER/CRY направлена на подавление функций BMAL1 и CLOCK, через образование с ними прочного комплекса, что впоследствии приводит и к блокировке генов Per и Cry. Суммарная продолжительность такого циклического процесса составляет около 24 часов. Вторая петля отрицательной обратной связи у млекопитающих обусловлена конкурентным и разнонаправленным взаимодействием белков REV-ERBa и RORA с элементом RORE (retinoic acid-related orphan receptor response element) - распознающим участком промотора гена BMal [26]. Первый белковый продукт, REV-ERBa, - члeн семьи ядерных рецепторов REV-ERB, связываясь с промоторным участком BMal, препятствует его трaнcкрипции. Второй белковый продукт семьи ядерных рецепторов, RORA (ретиноидный орфановый рецептор альфа) взаимодействуя с тем же промоторным участком BMal (RORE), выступает в качестве активатора его трaнcкрипции [22]. Гетеродимер CLOCK/BMAL, в свою очередь, способствует трaнcкрипции гена rev-erba, замыкая контур обратной связи второй цепи (рисунок).

Две основные петли отрицательной обратной связи генетического механизма БЧ млекопитающих

Циркадианная ритмичность хаpaктерна как для процессов трaнcкрипции, так и для этапов процессинга м-РНК, а также для пост-трaнcляционных механизмов. На уровне протеома, однако, доля процессов, обладающих отчетливой циркадианной ритмичностью - наибольшая [21].

Последние работы по изучению многообразных ролей miРНК показали принципиальную важность их участия в регуляции циркадианных ритмов на пост-трaнcкрипционном уровне [5, 10, 17, 18]. Разнообразные miРНК выполняют посреднические функции между трaнcкрипционными и пост-трaнcляционными процессами как на уровне центрального осциллятора млекопитающих (СХЯ), так и, эффекторно, локально, в тканях различных органов. Будучи регуляторами скорости синтеза клеточных белков, miРНК тем самым способны модулировать как значение Tcd, так и реактивность фазово-зависимого ответа БЧ на воздействие света.

В СХЯ млекопитающих ключевая роль принадлежит двум разновидностям miРНК - miR-132 и miR-219 [5]. При этом продукция miR132 является светозависимой, тогда как продукция miR-219 - нет. В то же время, только ген miR-219 несет на себе участок E-бокс. Таким образом, miR-219 - является компонентом системы ccg генов - ее суточная динамика синхронна с динамикой Per 1 и 2 м-РНК (с акрофазой в первой половине светового отрезка суток) и, очевидно, также запускается гетеродимером CLOCK/BMAL1. В свою очередь, продукция miR-132 является CREB-зависимой (CREB, Ca2+ /cAMP response binding protein, трaнcкрипционный фактор, связывающийся с распознающим его участком ДНК CRE, cAMP-response element, элементом, отвечающим на воздействие цАМФ) и усиливается при воздействии светового сигнала достаточной интенсивности в темновую фазу суток. По всей видимости, miR-219 играет свою роль в регуляции значения Tcd, тогда как miR-132 - в подстройке фазового ответа на световые сигналы. MiR-219 оказывает мягкий ускоряющий БЧ эффект, слегка уменьшая значение Tcd (на 10-20 минут), тогда как miR-132, снижает чувствительность БЧ к воздействию внешних световых импульсов в темное время суток и, играя роль своеобразных «шторок», по-видимому, снижает амплитуду физиологических ритмов. Непосредственный механизм действия miR-219 и miR-132 на конкретные мишени, определяющие ход БЧ, подлежит дальнейшему изучению. Вероятно, он имеет комплексный хаpaктер. В частности в одной из последних работ было показано, что эффект miR-132 на экспрессию генов семейства Per является непрямым, а опосредован ее влиянием на м-РНК других генов, участвующих в моделировании структуры хроматина (Mecp2, Ep300, Jarid1a) и регуляции трaнcляционных процессов (Btg2, Paip2a). Последние, в свою очередь, действуют разнонаправлено: белок MeCP2 активирует трaнcкрипцию Per1 и Per2, тогда как белки PAIP2A и BTG2 ускоряют деградацию Per м-РНК, препятствуя трaнcляции белка PERIOD [3].

В последнее время появился ряд работ, демонстрирующих что активность значительной части miРНК либо приурочена к определенным этапам онтогенеза, либо является ткане- и органоспецифической [27]. По отношению к miРНК, участвующим в работе БЧ это тоже справедливо. Так, в печени около 70 % от всех miРНК составляет miR-122, которую можно считать специфической для данного органа [11]. В последних работах показано участие miR-122 во многих ритмически протекающих функциях печени у млекопитающих, ее роль в регуляции амплитуды и фазы циркадианных ритмов на органном уровне. Tрaнcкрипция miR-122 взаимосвязана с белковым фактором REV-ERBa. Мишенью для REV-ERBa служат уже упомянутые элементы RORE, обнаруженные в промоторах ряда часовых генов, например BMal1 [26]. Участок промотора гена miR-122 также содержит элемент RORE. Взаимодействуя с ним, REV-ERBa блокирует трaнcкрипцию pri-miR-122, акрофаза REV-ERBa у мышей приходится на вторую половину светового отрезка суток, что соответствует батифазе pri-miR-122 (primary, первичной) и pre-miR-122 (premature, незрелой) [20, 26].

Примечательно, что образование pri-miR-122 и pre-miR-122 происходит синхронно в циркадианном ритме с акрофазой, приходящейся на конец темновой фазы суток, ритм имеет высокую амплитуду: пиковые значения превосходят минимальные в 4-10 раз. Эти предшественницы miR-122 очень неустойчивы: их период полураспада в 400 раз короче, чем у зрелой miR-122, которая, возможно именно по причине своей стабильности, не имеет выраженной циркадианной ритмики. Однако отсутствие выраженного циркадианного ритма содержания miR-122 в клетке не мешает ей влиять на циркадианные ритмы трaнcляции белков основных генов БЧ и на циркадианные ритмы метаболических процессов в печени [7]. Авторы последней работы предлагают три механизма, посредством которых даже постоянный уровень miR-122 может служить фактором, оказывающим непосредственное влияние на циркадианные ритмы экспрессии зависимых от нее генов. Первый механизм предполагает наличие многих мишеней для взаимодействия с miR-122, концентрация которых не является константной. Биологический смысл такого явления может состоять в «удалении шумов»: снижении доли стохастических колебаний, непременно возникающих при низком уровне трaнcкрипции, тогда как одновременное образование тормозящего фактора (miR-122) способно обеспечить более четкую ритмичность экспрессии гена [6, 13]. Второй механизм подразумевает существование короткоживущих субпопуляций miR-122 с разнообразными функциями и точками приложения активности. Возможные причины наличия таких субпопуляций авторы усматривают, во-первых, во влиянии белковых факторов при формировании RISC - структура miR при этом может быть преобразована альтернативными способами, а, во-вторых, в различной концентрации модификаций miR-122 в тех или иных органоидах клетки. Здесь следует учитывать и вероятную роль открытого недавно механизма 3´-аденилирования miРНК в цитоплазме клетки [9]. И, наконец, третий механизм состоит в том, что участие только вновь образованных, «свежих» RISC miR-122 оказывает влияние на циркадианную ритмичность «подшефных» м-РНК. В этом случае быстро совершающееся их взаимодействие с мишенями miR-122 будет определять амплитудно-фазовые хаpaктеристики и размах колебаний продукции конечных белков. Следует также заметить, что по данным [21] около половины всех циклически синтезируемых белков печени образуются из нецикличных м-РНК.

В печени и почках наблюдается высокий уровень экспрессии еще двух примечательных разновидностей miРНК - miR-192 и miR-194 [23, 25]. В одной из последних работ, проведенной на культуре долгоживущих клеток HeLa с использованием технологии внедрения с помощью ретровирусных векторов генетического кластера miR-192/194 было показано, что данные miРНК обладают способностью ингибировать все три гена семейства Per [16]. В данной работе приводятся также аргументы в пользу того, что и эндогенно продуцируемые miR-192 и miR-194 подавляют синтез белков семейства PER, за счет чего возможен эффект мимикрии мутаций в соответствующих часовых генах - сокращение значения Tcd (Тcd < 24 часов).

Еще одной, также, по-видимому, тканеспецифической разновидностью miРНК, с преимущественно печеночной локализацией, интерферирующей с генами БЧ является miR-141 [14]. Чрезмерная экспрессия miR-141 в злокачественных клетках холангиоцитов приводит к репрессии образования CLOCK, который, в свою очередь, является фактором, замедляющим рост опухоли. В данном случае последствия нарушений циркадианной ритмичности на органном уровне связано с одним из основных генов БЧ и сопровождается прогрессированием злокачественного новообразования. В подобных случаях, когда гиперэкспрессия miРНК имеет очевидные негативные последствия, могут быть актуальны клинические исследования антисмысловых олигонуклеотидов, блокирующих данную miРНК.

Обобщенные данные о локализации, механизме действия и эффектах
на циркадианную систему известных в настоящее время микро-РНК

Наименование miРНК

Локализация

Мишень и механизм действия

Циркадианный эффект

miR-132

СХЯ

Разнонаправленный эффект
на м-РНК Per, опосредованный моделированием хроматина другими факторами

Слабое сокращение Tcd
(10-20 мин)

miR-216

СХЯ

Не изучен

↓ Чувствительности к свету, ↓ амплитуды

miR-182/miR96

Сетчатка

м-РНК ADCY 6 и Clock

Способствуют синтезу мелатонина, возможно влияние на Tcd (через Clock м-РНК)

miR-122

Печень

Контроль синтеза белка ноктурнина - «циркадианной деаденилазы печени»

Регуляция метаболических процессов в печени

miR-141

Печень

Подавление активности CLOCK

↓ Амплитуды, десинхронизация метаболических процессов

miR-192/194

Печень

Подавление синтеза белков семейства PER

Сокращение Tcd

miR-206

Скелетная мускулатура

Разнонаправленное взаимодействие с Clock

Стабилизация Tcd

В сетчатке механизмы пост-трaнcкрипционного контроля циркадианных ритмов задействуют тканеспецифические miРНК (miR-96 и miR-182) [28]. Содержание обеих этих mi-РНК в сетчатке у мышей имеет достоверный циркадианный ритм ночного типа, сопоставимый по амплитуде с ритмом основного компонента БЧ - Bmal м-РНК. Акрофазы содержания miR-182 и miR-96 синхронны и четко привязаны к началу темного времени суток. Возможными мишенями для miR-96 и miR-182 являются м-РНК аденилатциклазы VI (ADCY6) и гена Clock. Примечательно, что ADCY6 является фактором, препятствующим образованию NAT (N-ацентилтрaнcферазы) - ключевого ферментом синтеза мелатонина, важнейшего компонента системной гумopaльной регуляции циркадианной ритмичности физиологических, биохимических и клеточных процессов. ADCY6 в сетчатке имеет выраженную циркадианную ритмичность, противофазную miR-96 и miR-182 c батифазой в середине ночи, примерно через 4 часа после акрофазы miR-96 и miR-182, что также может быть объяснено воздействием данных miРНК на ADCY6 м-РНК. Таким образом, miR-96 и miR-182 косвенно способствуют продукции мелатонина сетчаткой.

Наконец, в мышечной ткани, циркадианная ритмичность модулируется эффектами еще одной разновидности miR, miR-206 [29]. MiR-206 является специфической для скелетной мускулатуры разновидностью miРНК. Tрaнcкрипция генов miR-206 находится под контролем миогенных регуляторных факторов MyoD1 и миогенина, которые, в свою очередь, являются ключевыми элементами циркадианных БЧ в мышечной ткани. Среди основных часовых генов мишенью miR-206 служит ген Clock [8].

В динамической модели, предложенной в одной из последних работ [29] продемонстрирована необходимость наличия всех ключевых факторов циркадианных БЧ (Clock, MyoD1, miR-206) для поддержания циркадианной ритмичности на тканеспецифическом уровне (скелетная мускулатура). При нарушении образования miR-206, Tcd становится нестабильным и, с течением последовательных циклов, постепенно смещается к значениям 24,5 → 24,7 часов. В данной модели также показано, что именно присутствие miR-206 обеспечивает точный ход БЧ с Tcd = 24 часа. Кроме того, предложенная модель объясняет, почему нарушение функции гена BMal способны приводить к утрате циркадианной ритмичности. BMal является своего рода «инициатором», запускающим весь механизм обратной связи между ключевыми генами БЧ. В то же время, присутствие второго фактора позитивного звена цепи (Clock) во многом определяет параметрические хаpaктеристики ритма [29]. Находящиеся в «приглушенном» состоянии низкоамплитудные ритмы биологических процессов в периферических тканях, легко подстраиваются под синхронизирующие импульсы СХЯ при поступлении световых сигна-
лов [4, 12]. Для осуществления такого ответа, однако, требуется присутствие всех тканеспецифических компонентов (основных генов БЧ, ccg и miРНК). В противном случае система способна генерировать колебания с Tcd в установленном циркадианном диапазоне, отличные от Т = 24 часа, что приводит в конечном счете к появлению физиологических и биохимических ритмов с нерегулярными колебаниями в экстрациркадианном диапазоне частот [1]. В данной работе нами была обоснована модель возникновения стохастических гармоник биохимических и физиологических процессов, обнаруживаемых при различных стрессовых и патологических состояниях, а также в процессе старения. Авторы одной из последних работ [29] в своей динамической модели на примере своей модели также показывают, что «устойчивые и стабильные осцилляции возможны только в пределах определенных значений параметров ритмов основных системных компонентов БЧ» и далее, обсуждая роль miR-206, «нарушение экспрессии одного из компонентов способно приводить к развитию различных заболеваний». Таким образом, участие определенных miРНК на тканевом уровне, в периферических органах, может служить важнейшим фактором в поддержании стабильной циркадианной ритмичности с Tcd = 24 ч и определять амплитудно-фазовые хаpaктеристики ритмов физиологических, биохимических процессов, поведенческих реакций и т.д. и играть ключевую роль в синхронизации биологических процессов.

Список литературы

  1. Агаджанян Н.А., Губин Д.Г. Десинхроноз: механизмы развития от молекулярно-генетического до системного уровня // Усп. физиол. наук. - 2004. - Т. 35, № 2. - С. 57-72.
  2. Макарова Ю.А., Крамеров Д.А. Некодирующие РНК // Биохимия. - 2007. - T, 72, № 11. - С. 1427-1448.
  3. Alvarez-Saavedra M., Antoun G., Yanagiya A. et al. miRNA-132 orchestrates chromatin remodeling and translational control of the circadian clock // Hum. Mol. Genet. - 2011. - №20 (4). - Р. 731-751.
  4. Balsalobre A. Clock genes in mammalian peripheral tissues // Cell Tissue Res. - 2002. - №309. - Р. 193-199.
  5. Cheng, H.Y., Papp, J.W., Varlamova, O. et al. microRNA Modulation of circadian-clock period and entrainment // Neuron. - 2007. - №54. - Р. 813-829.
  6. Cohen S.M, Brennecke J., Stark A. Denoising feedback loops by thresholding-A new role for microRNAs // Genes & Dev. - 2006. - №20. - Р. 2769-2772.
  7. Gatfield D., Le Martelot G., Vejnar C.E. et al. Integration of microRNA miR-122 in hepatic circadian gene expression // Genes & Dev. - 2009. - №23. - Р. 1313-1326.
  8. Gonze D., Halloy J., Goldbeter A. Robustness of circadian rhythms with respect to molecular noise // Proc Natl Acad Sci USA. - 2002. - №99. - Р. 673-678.
  9. Katoh T, Sakaguchi Y, Miyauchi K. et al. Selective stabilization of mammalian microRNAs by 39 adenylation mediated by the cytoplasmic poly(A) polymerase GLD-2 // Genes & Dev. - 2009. - №23. - Р. 433-438.
  10. Kojima S., Shingle D.L., Green C. Post-transcriptional control of circadian rhythms // J Cell Sci. - 2011. - №124. - Р. 311-320.
  11. Lagos-Quintana M., Rauhut R., Yalcin A. et al. Identification of tissue-specific microRNAs from mouse // Curr Biol. - 2002. - №12. - Р. 735-739.
  12. Leloup J.C., Goldbeter A. Toward a detailed computational model for the mammalian circadian clock // Proc Natl Acad Sci USA. - 2003. - №100. - Р. 7051-7056.
  13. Li X, Cassidy J.J., Reinke C.A. et al. A microRNA imparts robustness against environmental fluctuation during development // Cell. - 2009. - №137. - Р. 273-282.
  14. Meng, F., Henson, R., Lang, M. et al. Involvement of human micro-RNA in growth and response to chemotherapy in human cholangiocarcinoma cell lines // Gastroenterology. - 2006. - №130. - Р. 2113-2129.
  15. Mrosovsky N., Edelstein K., Hastings M.H., Maywood E.S. Cycle of period gene expression in a diurnal mammal (Spermophilus tridecemlineatus): implications for nonphotic phase shifting // J. Biol. Rhythms. - 2001. - №16 (5). - Р. 471-478.
  16. Nagel R., Clijsters L., Agami R. The miRNA-192⁄194 cluster regulates the Period gene family and the circadian clock // FEBS Journal. - 2009. - №276. - Р. 5447-5455.
  17. O´Neill J.S., Hastings M.H. Circadian clocks: timely interference by MicroRNAs // Curr Biol. - 2007. - №17. - R760-R762.
  18. Pegoraro M., Tauber E. The role of microRNAs (miRNAs) in circadian rhythmicity // J. Genetics. - 2008. - №87 (5). - Р. 505-511.
  19. Pittendrgh C.S. Temporal organization: a reflection of a Darwinian clock-watcher // Annu. Rev. Physiol. - 1993. - №55. - Р. 16-54.
  20. Preitner N., Damiola F., Lopez-Molina L. et al. The orphan nuclear receptor REV-ERBa controls circadian transcription within the positive limb of the mammalian circadian oscillator // Cell. - 2002. - №110. - Р. 251-260.
  21. Reddy A. B., Karp N. A., Maywood E. S. et al. Circadian orchestration of the hepatic proteome // Curr. Biol. - 2006. - №16. - Р. 1107-1115.
  22. Sato T.K., Panda S., Miraglia, L.J. et al. A functional genomics strategy reveals Rora as a component of the mammalian circadian clock // Neuron. - 2004. - №43. - Р. 527-537
  23. Sun Y., Koo S., White N. et al. Development of a micro-array to detect human and mouse microRNAs and characterization of expression in human organs // Nucleic Acids Res. - 2004. - №32. - e188.
  24. Takahashi J.S., Hong H.K., Ko C.H., McDearmon E.L. The genetics of mammalian circadian order and disorder: implications for physiology and disease // Nat Rev Genet. - 2008. - №9. - Р. 764-75.
  25. Tang X, Gal J, Zhuang X, et al. A simple array platform for microRNA ***ysis and its application in mouse tissues // RNA. - 2007. - №13. - Р. 1803-1822.
  26. Ueda H.R., Chen W., Adachi A., et al. A transcription factor response element for gene expression during circadian night // Nature. - 2002. - №418. - Р. 534-539.
  27. Wienholds E., Kloosterman W.P., Miska E. et al. MicroRNA expression in zebrafish embryonic development // Science. - 2005. - №309. - Р. 310-311.
  28. Xu S., Witmer P.D., Lumayag S. et al. MicroRNA (miRNA) Transcriptome of Mouse Retina and Identification of a Sensory Organ-specific miRNA Cluster. // J. Biol.Chem. - 2007. - №282, 34. - Р. 25053-25066.
  29. Zhou W., Li Y., Wang X., Wu L., Wang Y. MiR-206-mediated dynamic mechanism of the mammalian circadian clock // BMC Systems Biology. - 2011. - №5. - Р. 141.


ПУШКАРЕВ БОРИС ГЕОРГИЕВИЧ

ПУШКАРЕВ БОРИС ГЕОРГИЕВИЧ Статья в формате PDF 141 KB...

17 04 2024 22:57:40

Американский студенческий сленг начала 21 века

Американский студенческий сленг начала 21 века Статья в формате PDF 249 KB...

14 04 2024 15:31:26

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ЛИСТЕРИОЗА

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ЛИСТЕРИОЗА Статья в формате PDF 138 KB...

13 04 2024 11:24:21

Нозокомеальные инфекции у новорожденных

Нозокомеальные инфекции у новорожденных Статья в формате PDF 110 KB...

11 04 2024 10:55:27

МЕТОДЫ БОРЬБЫ С ШУМОМ

МЕТОДЫ БОРЬБЫ С ШУМОМ Статья в формате PDF 87 KB...

06 04 2024 20:33:15

ПОЗИТИВНЫЙ ОПЫТ НЕГАТИВНЫХ СОБЫТИЙ В ПОЗНАВАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЕ ПРОФЕССОРА И.С.МУСТАФИНА

ПОЗИТИВНЫЙ ОПЫТ НЕГАТИВНЫХ СОБЫТИЙ В ПОЗНАВАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЕ ПРОФЕССОРА И.С.МУСТАФИНА Рассмотрены основные составляющие познавательной системы профессора И.С.Мустафина, которая включает позитивное использование опыта негативных событий, а также применение оригинальных задач-рассказов и поэтического творчества для развития творческих и естественнонаучных способностей. ...

05 04 2024 12:44:41

ОСНОВЫ НАДЕЖНОСТИ КОРПОРАТИВНОЙ СЕТИ

ОСНОВЫ НАДЕЖНОСТИ КОРПОРАТИВНОЙ СЕТИ Статья в формате PDF 127 KB...

04 04 2024 18:14:37

ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ДУХОВОЙ БАРОЧНОЙ МУЗЫКИ

ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ДУХОВОЙ БАРОЧНОЙ МУЗЫКИ Статья в формате PDF 302 KB...

02 04 2024 1:18:34

Особенности поведенческих реакций крыс при действии 1,5-бензодиазепинона-2 и его производных

Особенности поведенческих реакций крыс при действии 1,5-бензодиазепинона-2 и его производных В серии стресс-тестов исследованы особенности поведенческих реакций крыс при действии 1,5-бензодиазепинона-2 и его производных в дозах 5, 25, 50 и 100 мг/кг. В результате сравненияэтих показателейс таковыми эталонного препарата диазепама (5 мг/кг), выявлено, что под влиянием 1,5-бензодиазепинона-2 и его трех производных (4-метил-1,5-бензодиазепинон-2, 3-метил-1,5-бензодиазепинон-2, 5-формил-3-метил-1,5-бензодиазепинон-2) поведение крыс в зависимости от уровня аверсивности теста существенно изменяется. В целом установлено, что тестируемые вещества в зависимости от дозы способны проявлять психотропные (антистрессорные, анксиолитические, седативные, антидепрессантные) свойства. ...

01 04 2024 15:39:52

ВОЗМОЖНОСТЬ ИЗВЛЕЧЕНИЯ МЕЛКОГО ЗОЛОТА ИЗ РЕЧНОГО ПЕСКА

ВОЗМОЖНОСТЬ ИЗВЛЕЧЕНИЯ МЕЛКОГО ЗОЛОТА ИЗ РЕЧНОГО ПЕСКА Рассматривается возможность извлечения мелкого золота из золотосодержащего речного песка при проведении очистки фарватера р. Енисей (Тува) земснарядом с производительностью 250 м³/ час по исходным пескам, и убедительно показана целесообразность и экономическая выгода этого. ...

18 03 2024 22:16:17

ЦЕЛИ НООСФЕРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ЕСТЕСТВОЗНАНИИ

ЦЕЛИ НООСФЕРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ЕСТЕСТВОЗНАНИИ Статья в формате PDF 112 KB...

16 03 2024 3:35:20

Еще:
Поддержать себя -1 :: Поддержать себя -2 :: Поддержать себя -3 :: Поддержать себя -4 :: Поддержать себя -5 :: Поддержать себя -6 :: Поддержать себя -7 :: Поддержать себя -8 :: Поддержать себя -9 :: Поддержать себя -10 :: Поддержать себя -11 :: Поддержать себя -12 :: Поддержать себя -13 :: Поддержать себя -14 :: Поддержать себя -15 :: Поддержать себя -16 :: Поддержать себя -17 :: Поддержать себя -18 :: Поддержать себя -19 :: Поддержать себя -20 :: Поддержать себя -21 :: Поддержать себя -22 :: Поддержать себя -23 :: Поддержать себя -24 :: Поддержать себя -25 :: Поддержать себя -26 :: Поддержать себя -27 :: Поддержать себя -28 :: Поддержать себя -29 :: Поддержать себя -30 :: Поддержать себя -31 :: Поддержать себя -32 :: Поддержать себя -33 :: Поддержать себя -34 :: Поддержать себя -35 :: Поддержать себя -36 :: Поддержать себя -37 :: Поддержать себя -38 ::