CРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ У ДЕТЕЙ

1

• Авторы
• Файлы

Горячева Л.Г. Романцов М.Г. Сологуб Т.В. Статья в формате PDF 150 KB Несмотря на наметившуюся в России в 2000-2004 гг. тенденцию к снижению заболеваемости парентеральными гепатитами (ВГ В с 42 до 10,4 на 100 тыс.нас., ВГ С с 21,1 до 4,8 на 100 тыс.нас.), они остаются подлинной угрозой нации в связи с наличием малосимптомных, хронических форм (нередко диагностируемых на стадии осложнений цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы).

В педиатрии риск заражения детей увеличивается за счет роста инфицированных женщин детородного возраста и перинатальной передачи инфекции.

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в изучении ВГ В и С, многие вопросы оказываются нерешенными. Течение заболевания у детей, инфицированных в первые годы жизни, имеет свои особенности, связанные с иммунным ответом. Персистирование вируса обусловлено нарушением баланса Тh1 и Th2 в сторону активации цитокинов, продуцирующихся Th2, и снижением уровня интерферонов.

Сложной остается терапия ХВГ. Лидером среди препаратов, применяемых при лечении гепатитов, попрежнему являются интерфероны. Однако их эффективность не превышает 20-40% и зависит от многих факторов (генотипа вируса, уровня вирусной РНК/ДНК, активности воспалительного процесса в печени). Исключение составляет пег-интерферон, эффективность которого существенно выше, но он, имеет возрастные ограничения для использования у детей.

В связи с этим постоянно ведется разработка оптимальных схем и поиск альтернативных методов терапии.

Под наблюдением находилось более 2600 человек (в возрасте от 0 до 15 лет с НВV-и НСVинфекцией) Все больные дети были инфицированы НВV и НСV в первые годы жизни, и у большинства (74%) заболевание имело хроническое течение. Клинико-биохимическое обследование детей проводилось не менее 3-х раз в год и включало клинический осмотр, стандартные биохимические методы исследования.

Этиология заболевания и активность вирусного процесса устанавливались на основании выявления в крови специфических маркеров гепатитов: НВsAg, анти-HВc, HВeAg, анти-HВe, суммарных анти-HCV, антител к  структурным и  неструктурным белкам (core, NS3, NS4, NS5) и их авидности методом ИФА; определения ДНК/РНК вирусов, в том числе и количественное, и генотипа НСV методом PCR. Иммунологическое обследование провjдилось в динамике наблюдения и включало фенотипирование лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, CD25+, CD95+),  определение концентрации сывороточных IgА, IgМ, IgG методом радиальной иммунодиффузии (Manchini G., 1964), общего IgE и цитокинов IL-4, IL8, IL-1 , TNF , IFN-γ и  -IFN методом ИФА.

В качестве этиотропной терапии использованы противовирусные средства: генноинженерный интерферон IFN-α (Интераль, Виферон), индуктор интерферона Циклоферон, синтетический нуклеозид Ламивудин (Зеффикс), а в качестве патогенетической: гепатопротекторы (Лив-52, Карсил).

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Microsoft Exel 2000, StatSoft Statistica v 6.0 с использованием параметрических и непараметрических методов вариационной статистики.

Выявленные нарушения иммунной защиты обосновывают целесообразность проведения противовирусной и иммуномодулирующей терапии. В протоколы ПВТ, согласно рекомендациям Eurohep (1996г.) и Консенсуса по ВГ С (2002г.) включались больные с маркерами репликации вируса (НВeAg, ДНК-HBV, РНК-НСV), повышенным уровнем АлАТ и отсутствием признаков холестаза, тяжелой соматической патологии, в т.ч. аутоиммунной, острых бактериальных, грибковых инфекций, цирроза печени.

Критериями эффективности терапии явились частота полной ремиссии (сочетание к концу лечения нормализации биохимических показателей и исчезновение маркеров репликации), частота стабильной (сохранение полной ремиссии через 6 месяцев после окончания лечения) и длительной ремиссии (сохранение полной ремиссии через 12 и более месяцев после окончания лечения).

Впервые детям, инфицированным от матерей ВГ В, в возрасте 6-12 месяцев был назначен препарат Циклоферон (доза 10мг/кг/сут., в/м через 48 час., №15). После завершения курса элиминация вируса с исчезновением НВsAg установлена в 42,8±10,8% случаев, что в 2,5 раза выше спонтанной элиминации НВV, отмечаемой рядом авторов у детей 1-го года жизни [Шарара А. 2000]. Больным ХВГ В (1,5-6 лет) длительность курса составляла 3месяца, тем не менее, полная ремиссия достигнута лишь в 34,5±8,4% случаев, а стабильная в 21,9±7,4% случаев (рис.1).

Комбинированная схема терапии Виферон+Циклоферон у данной категории больных в тех же дозах, но в течение 6 месяцев способствовала установлению полной ремиссии в 46,1%±9,7. Однако стойкого прекращения репликации вируса и его элиминации из организма даже при комбинированной терапии не получено. Стабильная ремиссия зарегистрирована в 30,8±9,0% случаев.

Рисунок 1. Эффективность препаратов Виферон и Циклоферон у детей с ХВГ В

Лечение  детей,  инфицированных  от  матерей НСV, сложный и мало изученный вопрос, по которому полностью отсутствуют какие-либо рекомендации. Применение циклоферона у больных с ХВГ С показало снижение уровня «вирусной нагрузки» у 70% детей. При уровне виремии до 900 тыс. МЕ/мл ееснижение было в 3-5 раз, а при уровне более 1млнМЕ/мл в 1,7-1,9 раза. В контрольной группе снижение виремии отмечалось лишь у 20% в 1,4 раза.

Данные результаты послужили основанием для проведения комбинированной терапии больным ХВГ С (Виферон+Циклоферон). Однако полная ремиссия в этой  группе  была  зарегистрирована  лишь  в 25,0±12,5%, а в течение года наблюдения она еще снизилась на 5,0%. Таким образом, результаты как моно-, так и комбинированной терапии Вифероном и Циклофероном при НСV-инфекции оказались менее успешными, чем при НВV-инфекции.

Критерием высокой эффективности интерферонотерапии явился генотип НСV 3а. Отмечена существенная разница в частоте установления полной ремиссии у больных с генотипами 3а и 1b (90,0±9,4%, против 26,7±11,4, р<0,05). Данные, полученные нами при лечении детей с генотипом НСV 1b комбинацией 2-х препаратов (Интераль+Циклоферон) дали весьма обнадеживающие результаты- исчезновение РНК через 6 месяцев от начала лечения в 62,5±15,3% случаев. Сочетание препаратов Интераль и Циклоферон улучшало переносимость Интераля.

Используемые препараты оказывали влияние на иммунную систему больного. Положительный клинический эффект сопровождался активацией синтеза in vivo IL-1β и IFN. и существенным сдвигом баланса цитокинов Th1/Th2 в сторону Th1. Одновременная стимуляция Th1 и Th2 с усилением синтеза IFN и IL-4, очевидно, не создавала оптимального баланса Th1/Th2-ответов, необходимого для контроля репликации вирусов.

Влияние Циклоферона на продукцию цитокинов было более мягким. Циклоферон (при ХВГ В) способствовал снижению (в 4.4. раза) уровня TNF-α [(с 219±46 до 53±19 пг/мл)], повышению (более чем в 7 раз) IFN [(с 13,4±2,7 до 95±17 пг/мл)], и уровня IFNα. [(с 2,4±0,2 до 48±14 пг/мл)]. У больных ХВГ С курс Интераля и Циклоферона способствовал снижению исходно высоких уровней TNF-α и IL-1β.

Доказанный мягкий иммуномодулирующий эффект циклоферона дает научное обоснование к его использованию в качестве одного из средств комбинированной терапии.

Использование препаратов Циклоферон у детей с ВГ В и Виферон у детей с ВГ С в первые месяцы жизни обеспечивает полную элиминацию вируса соответственно в 42,8% и 50,0-77,8% случаях. При лечении ХВГ В эффективными являются препараты Виферон+Циклоферон, позволяющие достигнуть полной ремиссии в 45,0-48,7% случаев.

При ХВГ С целесообразно назначение препарата Интераль и его комбинации с Циклофероном, способствующие установлению полной ремиссии в 48,5 и 62,5% случаев. Эффективность терапии повышается на 30-42% при назначении препаратов впервые 3 года, что обеспечивает стабильную ремиссию в 60,0-71,4% случаев.

Применение Циклоферона в комбинации с препаратами INF-α позволяет снизить побочные эффекты последнего и улучшить его переносимость.

После курса противовирусных препаратов положительный эффект терапии связан с существенным усилением продукции IFN-γ и ростом соотношения IFN-γ/IL-4 в 2.5-6,5 раз. Показатели ряда цитокинов и Ig могут служить критериями прогноза эффективности терапии. Исходный иммунный статус детей с положительным эффектом препаратов имел отличительные особенности: значительно более высокие уровни в крови IL-1β, TNF-α, IFN-γ, IL-4, низкое содержание IgА и, напротив, относительно высокое - IgЕ. У больных, не ответивших на терапию, отмечалась активация синтеза in vivo IL-4, TNF-α, общего IgE

При выявлении ВГ В и ВГ С показано раннее начало противовирусной терапии, определение схемы лечения осуществляется с учетом возраста ребенка. У детей первого года жизни препаратами выбора могут быть Виферон и Циклоферон, а старше 2-х лет при ВГВ комбинация Виферон+Циклоферон, а при ВГС комбинация Интераль+Циклоферон.

---