CРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ У ДЕТЕЙ
В педиатрии риск заражения детей увеличивается за счет роста инфицированных женщин детородного возраста и перинатальной передачи инфекции.
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в изучении ВГ В и С, многие вопросы оказываются нерешенными. Течение заболевания у детей, инфицированных в первые годы жизни, имеет свои особенности, связанные с иммунным ответом. Персистирование вируса обусловлено нарушением баланса Тh1 и Th2 в сторону активации цитокинов, продуцирующихся Th2, и снижением уровня интерферонов.
Сложной остается терапия ХВГ. Лидером среди препаратов, применяемых при лечении гепатитов, попрежнему являются интерфероны. Однако их эффективность не превышает 20-40% и зависит от многих факторов (генотипа вируса, уровня вирусной РНК/ДНК, активности воспалительного процесса в печени). Исключение составляет пег-интерферон, эффективность которого существенно выше, но он, имеет возрастные ограничения для использования у детей.
В связи с этим постоянно ведется разработка оптимальных схем и поиск альтернативных методов терапии.
Под наблюдением находилось более 2600 человек (в возрасте от 0 до 15 лет с НВV-и НСVинфекцией) Все больные дети были инфицированы НВV и НСV в первые годы жизни, и у большинства (74%) заболевание имело хроническое течение. Клинико-биохимическое обследование детей проводилось не менее 3-х раз в год и включало клинический осмотр, стандартные биохимические методы исследования.
Этиология заболевания и активность вирусного процесса устанавливались на основании выявления в крови специфических маркеров гепатитов: НВsAg, анти-HВc, HВeAg, анти-HВe, суммарных анти-HCV, антител к структурным и неструктурным белкам (core, NS3, NS4, NS5) и их авидности методом ИФА; определения ДНК/РНК вирусов, в том числе и количественное, и генотипа НСV методом PCR. Иммунологическое обследование провjдилось в динамике наблюдения и включало фенотипирование лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, CD25+, CD95+), определение концентрации сывороточных IgА, IgМ, IgG методом радиальной иммунодиффузии (Manchini G., 1964), общего IgE и цитокинов IL-4, IL8, IL-1 , TNF , IFN-γ и -IFN методом ИФА.
В качестве этиотропной терапии использованы противовирусные средства: генноинженерный интерферон IFN-α (Интераль, Виферон), индуктор интерферона Циклоферон, синтетический нуклеозид Ламивудин (Зеффикс), а в качестве патогенетической: гепатопротекторы (Лив-52, Карсил).
Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Microsoft Exel 2000, StatSoft Statistica v 6.0 с использованием параметрических и непараметрических методов вариационной статистики.
Выявленные нарушения иммунной защиты обосновывают целесообразность проведения противовирусной и иммуномодулирующей терапии. В протоколы ПВТ, согласно рекомендациям Eurohep (1996г.) и Консенсуса по ВГ С (2002г.) включались больные с маркерами репликации вируса (НВeAg, ДНК-HBV, РНК-НСV), повышенным уровнем АлАТ и отсутствием признаков холестаза, тяжелой соматической патологии, в т.ч. аутоиммунной, острых бактериальных, грибковых инфекций, цирроза печени.
Критериями эффективности терапии явились частота полной ремиссии (сочетание к концу лечения нормализации биохимических показателей и исчезновение маркеров репликации), частота стабильной (сохранение полной ремиссии через 6 месяцев после окончания лечения) и длительной ремиссии (сохранение полной ремиссии через 12 и более месяцев после окончания лечения).
Впервые детям, инфицированным от матерей ВГ В, в возрасте 6-12 месяцев был назначен препарат Циклоферон (доза 10мг/кг/сут., в/м через 48 час., №15). После завершения курса элиминация вируса с исчезновением НВsAg установлена в 42,8±10,8% случаев, что в 2,5 раза выше спонтанной элиминации НВV, отмечаемой рядом авторов у детей 1-го года жизни [Шарара А. 2000]. Больным ХВГ В (1,5-6 лет) длительность курса составляла 3месяца, тем не менее, полная ремиссия достигнута лишь в 34,5±8,4% случаев, а стабильная в 21,9±7,4% случаев (рис.1).
Комбинированная схема терапии Виферон+Циклоферон у данной категории больных в тех же дозах, но в течение 6 месяцев способствовала установлению полной ремиссии в 46,1%±9,7. Однако стойкого прекращения репликации вируса и его элиминации из организма даже при комбинированной терапии не получено. Стабильная ремиссия зарегистрирована в 30,8±9,0% случаев.
Рисунок 1. Эффективность препаратов Виферон и Циклоферон у детей с ХВГ В
Лечение детей, инфицированных от матерей НСV, сложный и мало изученный вопрос, по которому полностью отсутствуют какие-либо рекомендации. Применение циклоферона у больных с ХВГ С показало снижение уровня «вирусной нагрузки» у 70% детей. При уровне виремии до 900 тыс. МЕ/мл ееснижение было в 3-5 раз, а при уровне более 1млнМЕ/мл в 1,7-1,9 раза. В контрольной группе снижение виремии отмечалось лишь у 20% в 1,4 раза.
Данные результаты послужили основанием для проведения комбинированной терапии больным ХВГ С (Виферон+Циклоферон). Однако полная ремиссия в этой группе была зарегистрирована лишь в 25,0±12,5%, а в течение года наблюдения она еще снизилась на 5,0%. Таким образом, результаты как моно-, так и комбинированной терапии Вифероном и Циклофероном при НСV-инфекции оказались менее успешными, чем при НВV-инфекции.
Критерием высокой эффективности интерферонотерапии явился генотип НСV 3а. Отмечена существенная разница в частоте установления полной ремиссии у больных с генотипами 3а и 1b (90,0±9,4%, против 26,7±11,4, р<0,05). Данные, полученные нами при лечении детей с генотипом НСV 1b комбинацией 2-х препаратов (Интераль+Циклоферон) дали весьма обнадеживающие результаты- исчезновение РНК через 6 месяцев от начала лечения в 62,5±15,3% случаев. Сочетание препаратов Интераль и Циклоферон улучшало переносимость Интераля.
Используемые препараты оказывали влияние на иммунную систему больного. Положительный клинический эффект сопровождался активацией синтеза in vivo IL-1β и IFN. и существенным сдвигом баланса цитокинов Th1/Th2 в сторону Th1. Одновременная стимуляция Th1 и Th2 с усилением синтеза IFN и IL-4, очевидно, не создавала оптимального баланса Th1/Th2-ответов, необходимого для контроля репликации вирусов.
Влияние Циклоферона на продукцию цитокинов было более мягким. Циклоферон (при ХВГ В) способствовал снижению (в 4.4. раза) уровня TNF-α [(с 219±46 до 53±19 пг/мл)], повышению (более чем в 7 раз) IFN [(с 13,4±2,7 до 95±17 пг/мл)], и уровня IFNα. [(с 2,4±0,2 до 48±14 пг/мл)]. У больных ХВГ С курс Интераля и Циклоферона способствовал снижению исходно высоких уровней TNF-α и IL-1β.
Доказанный мягкий иммуномодулирующий эффект циклоферона дает научное обоснование к его использованию в качестве одного из средств комбинированной терапии.
Использование препаратов Циклоферон у детей с ВГ В и Виферон у детей с ВГ С в первые месяцы жизни обеспечивает полную элиминацию вируса соответственно в 42,8% и 50,0-77,8% случаях. При лечении ХВГ В эффективными являются препараты Виферон+Циклоферон, позволяющие достигнуть полной ремиссии в 45,0-48,7% случаев.
При ХВГ С целесообразно назначение препарата Интераль и его комбинации с Циклофероном, способствующие установлению полной ремиссии в 48,5 и 62,5% случаев. Эффективность терапии повышается на 30-42% при назначении препаратов впервые 3 года, что обеспечивает стабильную ремиссию в 60,0-71,4% случаев.
Применение Циклоферона в комбинации с препаратами INF-α позволяет снизить побочные эффекты последнего и улучшить его переносимость.
После курса противовирусных препаратов положительный эффект терапии связан с существенным усилением продукции IFN-γ и ростом соотношения IFN-γ/IL-4 в 2.5-6,5 раз. Показатели ряда цитокинов и Ig могут служить критериями прогноза эффективности терапии. Исходный иммунный статус детей с положительным эффектом препаратов имел отличительные особенности: значительно более высокие уровни в крови IL-1β, TNF-α, IFN-γ, IL-4, низкое содержание IgА и, напротив, относительно высокое - IgЕ. У больных, не ответивших на терапию, отмечалась активация синтеза in vivo IL-4, TNF-α, общего IgE
При выявлении ВГ В и ВГ С показано раннее начало противовирусной терапии, определение схемы лечения осуществляется с учетом возраста ребенка. У детей первого года жизни препаратами выбора могут быть Виферон и Циклоферон, а старше 2-х лет при ВГВ комбинация Виферон+Циклоферон, а при ВГС комбинация Интераль+Циклоферон.
Статья в формате PDF 102 KB...
25 04 2024 15:41:16
24 04 2024 5:21:45
Разработан новый морфометрический показатель площади контакта эпителия и стромы. Показатель использовался автором при многолетних исследованиях морфофункционального состояния щитовидной железы у женщин и в эксперименте. ...
23 04 2024 20:56:17
Статья в формате PDF 148 KB...
22 04 2024 19:25:22
Статья в формате PDF 206 KB...
20 04 2024 11:12:35
Статья в формате PDF 256 KB...
19 04 2024 6:33:27
Статья в формате PDF 117 KB...
18 04 2024 10:39:36
Статья в формате PDF 217 KB...
17 04 2024 0:33:52
Статья в формате PDF 149 KB...
16 04 2024 11:38:51
Статья в формате PDF 121 KB...
15 04 2024 21:12:25
Статья в формате PDF 108 KB...
13 04 2024 5:37:43
12 04 2024 3:16:31
Статья в формате PDF 301 KB...
11 04 2024 4:48:45
Статья в формате PDF 104 KB...
10 04 2024 19:26:34
Статья в формате PDF 233 KB...
09 04 2024 8:26:13
Статья в формате PDF 115 KB...
08 04 2024 14:32:14
Статья в формате PDF 112 KB...
07 04 2024 16:21:43
Статья в формате PDF 244 KB...
06 04 2024 6:47:27
Статья в формате PDF 295 KB...
05 04 2024 20:37:24
Статья в формате PDF 259 KB...
04 04 2024 19:35:10
Статья в формате PDF 221 KB...
03 04 2024 18:25:20
Статья в формате PDF 136 KB...
02 04 2024 17:37:46
Статья в формате PDF 140 KB...
01 04 2024 19:49:27
31 03 2024 21:22:35
Статья в формате PDF 104 KB...
30 03 2024 19:22:29
Статья в формате PDF 234 KB...
29 03 2024 3:30:36
Статья в формате PDF 164 KB...
27 03 2024 9:47:35
Статья в формате PDF 127 KB...
26 03 2024 5:19:55
Статья в формате PDF 104 KB...
25 03 2024 3:32:45
Статья в формате PDF 137 KB...
24 03 2024 6:50:59
Статья в формате PDF 512 KB...
23 03 2024 8:12:27
Статья в формате PDF 136 KB...
22 03 2024 6:40:38
21 03 2024 14:35:49
Статья в формате PDF 114 KB...
20 03 2024 6:18:43
В статье приводятся обобщенные данные о принципах лечения и современных подходах к дифференцированной терапии носовых кровотечений, отражена специфика коррекции геморрагического синдрома при кранио-фациальных травмах. Приводится критический анализ общепринятых положении о принципах лечения носовых геморрагий. ...
19 03 2024 21:26:14
Статья в формате PDF 116 KB...
18 03 2024 3:38:19
Статья в формате PDF 135 KB...
17 03 2024 0:53:40
Еще:
Поддержать себя -1 :: Поддержать себя -2 :: Поддержать себя -3 :: Поддержать себя -4 :: Поддержать себя -5 :: Поддержать себя -6 :: Поддержать себя -7 :: Поддержать себя -8 :: Поддержать себя -9 :: Поддержать себя -10 :: Поддержать себя -11 :: Поддержать себя -12 :: Поддержать себя -13 :: Поддержать себя -14 :: Поддержать себя -15 :: Поддержать себя -16 :: Поддержать себя -17 :: Поддержать себя -18 :: Поддержать себя -19 :: Поддержать себя -20 :: Поддержать себя -21 :: Поддержать себя -22 :: Поддержать себя -23 :: Поддержать себя -24 :: Поддержать себя -25 :: Поддержать себя -26 :: Поддержать себя -27 :: Поддержать себя -28 :: Поддержать себя -29 :: Поддержать себя -30 :: Поддержать себя -31 :: Поддержать себя -32 :: Поддержать себя -33 :: Поддержать себя -34 :: Поддержать себя -35 :: Поддержать себя -36 :: Поддержать себя -37 :: Поддержать себя -38 ::