МЕХАНИЗМЫ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К АСПИРИНУ ПРИ АСТМЕ

1

• Авторы
• Файлы

Парахонский А.П. Статья в формате PDF 121 KB У 10-20% больных астмой приём аспирина ассоциирован с развитием тяжёлой бронхоконстрикции и развитием ринореи. Схожие симптомы индуцируются у них и другими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПП). Эти больные страдают особенно тяжёлой, стероид-зависимой формой бронхиальной астмы с большей тенденцией к развитию астматического статуса, и фатальный исход астмы у них возникает более часто. Чувствительность к аспирину не является иммунологически опосредованным феноменом. Ингибиция циклооксигеназы аспирином или другими НПП запускает механизм, приводящий к астматическому приступу. Эта гипотеза основывается на многочисленных клинических наблюдениях. Существует положительная корреляция между ингибиторной и астма-индуцирующей способностями НПП. Десенситезация к аспирину приводит к переносимости других НПП, структурно не связанных, но имеющих общие фармакологические свойства. Показано, что индуцированная аспирином реакция на слизистой носа и в дыхательных путях сопровождается торможением местного образования продуктов циклооксигеназного пути обмена (простагландинов). Существует несколько путей, при помощи которых ингибиция циклооксигеназы может привести к клиническим симптомам. Во-первых, это может привести к дисбалансу между протективными и бронхосуживающими простагландинами и тромбоксанами. Во-вторых, ингибиция синтеза простагландина Н2 может стимулировать поколение токсических медиаторов тромбоцитами или другими воспалительными клетками. В-третьих, можно предположить, что в результате ингибиции циклооксигеназы возникает сдвиг метаболизма арахидоновой кислоты от циклооксигеназного пути к альтернативному липооксигеназному, ведущему к усилению продукции лецкотриенов. Независимая активация аспирином липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, приводящая к генерации лейкотриенов, также может служить объяснением астматических приступов. Результаты исследований свидетельствуют, что продукты липооксигеназного пути, а именно пептидолейкотриены, могут быть важными медиаторами аспирин-индуцированных нeблагоприятных реакций. Установлено, что содержание LTE-4 в моче чувствительных к аспирину больных увеличено, и ещё более повышается во время аспирин-индуцированной реакции. Большинство чувствительных к аспирину больных-астматиков страдают от хронического риносинусита, и приём аспирина в дополнение к бронхиальным симптомам индуцирует отёк слизистой носа и ринорею. Слизистая носа является удобной моделью для изучения клеток и медиаторов, участвующих в реакции. Исследования показали повышение продукции пептидолейкотриенов в ткани полипов носа чувствительных к аспирину астматиков по сравнению с переносящими аспирин больными. Однако, хотя лейкотриены высвобождаются во время аспирин-индуцированных реакций, их продукция неспецифична для этих реакций, и они не могут считаться единственными задействованными медиаторами. Повышеные LTC4/D4 могут стимулировать другие воспалительные клетки, а также секрецию желез и проницаемость сосудов, ведущую к смешанной концентрации протеина в носовых секрециях. Показано, что антагонисты специфических рецепторов LTC4/D4 только частично ингибирует сужение бронхов, индуцированное приёмом аспирина, что предполагает возможную роль медиаторов в этой реакции. Хотя некоторые воспалительные клетки вовлечены в патогенез, связанный с чувствительностью к аспирину, исследования проведенные на моноцитах, гранулоцитах и тромбоцитах не смогли показать специфическую активацию аспирином изолированных клеток. Выявлено участие тучных клеток и эозинофилов в аспирин-индуцированной назальной реакции. В последнее время отводится определённая роль генетической предрасположенности в развитии чувствительности к аспирину. Возможно, циклооксигеназа у чувствительных к аспирину больных может быть более восприимчива к ингибиции аспирином. Выяснено, что имеется две различные изоформы PGH-синтетазы, кодируемые разными генами. Одна из них отвечает за продукцию простагландинов в физиологических условиях, а другая индуцируется провоспалительными стимулами - факторами роста и цитокинами. Обе циклооксигеназы являются фармакологически отличными, так и НПП в разной степени тормозят различные изоформы PGH-синтетазы. Аспирин и другие НПП, индуцитующие нeблагоприятную реакцию у чувствительных больных, ингибируют обе изоформы, хотя они намного менее активны в отношении первой, чем второй. Дифференцированное ингибиторное действие НПП для обоих изоферментов варьируется в зависимости от видов и системы тканей. Возможно, что оригинальная гипотеза повышенной восприимчивости циклооксигеназы у чувствительных к аспирину больных может быть объяснена предпочтительной экспрессией и/или предпочтительной ингибицией с НПП одного из изоферментов на органах (тканях) мишенях больных, чувствительных к аспирину, по сравнению с аспирин-переносимыми. Дальнейшие клинические испытания по применению специфических ингибиторов для различных изоформ PGH-синтетазы смогут доказать существование этих изоформ.

---