НАПРАВЛЕННЫЙ СКРИНИНГ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ СРЕДИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА > Полезные советы
Тысяча полезных мелочей    

НАПРАВЛЕННЫЙ СКРИНИНГ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ СРЕДИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

НАПРАВЛЕННЫЙ СКРИНИНГ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ СРЕДИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

Бгуашева Б.А. Статья в формате PDF 491 KB

Несмотря на определенные достижения отечественных и зарубежных фармакологов, химиков и клиницистов в области создания местноанестезирующих лекарственных средств, одной из важнейших задач современной фармакологии по-прежнему являются поиск и изучение новых более эффективных и менее токсичных веществ, обладающих местноанестезирующими свойствами [2, 7, 8, 13, 15]. Это в значительной мере обусловлено тем, что многие традиционные (новокаин, дикаин, бенкаин, лидокаин и др.) и современные (мепивакаин, этидокаин, бупивакаин, артикаин и др.) местные анестетики не лишены побочных эффектов, явлений непереносимости, а нередко и низкой активности [9, 12, 14].

Согласно литературным данным, производные индола способны проявлять выраженную местноанестезирующую (поверхностную, инфильтрационную, проводниковую, спинномозговую и эпиДypaльную) активность [3, 6] и могут служить перспективным классом соединений в плане создания высокоэффективных и малотоксичных местнообезболивающих лекарственных средств.

Вышеизложенное послужило основанием к поиску местноанестезирующих веществ среди 24 производных индола, синтезированных в Научно-исследовательском институте физической и органической химии Южного федерального университета (г. Ростов-на-Дону) кандидатами химических наук К.Ф.Суздалевым и М.Н.Бабаковой, аспирантом С.В.Деньки-ной под руководством академика РАН В.И.Минкина.

Исследования проведены согласно Методических указаний по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ [4].

Эксперименты выполнены на 62 лягушках, 33 морских свинках и 30 кроликах массой 0,045 - 0,055, 0,310 - 0,365 и 2,4 - 3,5 кг соответственно.

Опыты проведены в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), "Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных" (1985) и Правилами лабораторной пpaктики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ № 267 от 19.06.2003 г.).

Поверхностную (терминальную) анестезию веществ исследовали в опытах на роговице глаз кроликов по методу Ренье-Валета [7, 10], при этом определяли также возможное раздражающее действие по [16].

Инфильтрационную анестезию изучали в экспериментах на морских свинках по [5, 10, 11].

Проводниковую анестезию исследовали в опытах на седалищном нерве лягушек [5, 10].

Статистическую обработку полученных данных проводили по [1] с использованием разработанных на кафедре фармакологии Кубанского государственного медицинского университета программ для ЭВМ IBM PC XT.

Установлено, что среди исследованных производных индола обезболивающим действием при поверхностной (1% растворы), инфильтрационной (0,125% растворы) и проводниковой (1% растворы) анестезии обладают только 3 соединения с лабораторными шифрами sbt-151, sbt-818 и SK-820, остальные 21 вещество (sbt-165, sК-709, sК-708, sbt-75, sК-715, sbt-74, sbt-784, sbt-30, sbt-72, sК-703, sbt-704, sК-728, sbt-210, sК-819, sbt-831, sbt-874, sК-835, sК-718, sК-720, sК-716 и sК-693) не проявляют подобного действия: 6 соединений (sК-708, sК-819, sК-820, sК-835, sК-718 и sК-693) оказывают раздражающее действие на конъюнктиву, хаpaктеризующееся ее гиперемией в течение 30 - 300 мин. Так, в условиях поверхностной анестезии индексы Ренье для sbt-151, sbt-818 и SK-820 соответственно равны 108,2, 908,0 и 136,0, при этом время наступления обезболивающего эффекта и продолжительности анестезии составляет 4,6 и 8,2, 3,0 и 45,0, 10,0 и 14,0 мин, т. е. по всем трем показателям sbt-818 в 8,4 и 6,6, 1,5 и 3,3, 5,5 и 3,2 раза соответственно более значимо (р<0,001 во всех случаях), чем sbt-151 и SK-820 (таблица).

При инфильтрационном обезболивании индексы Бюльбринг и Уэйд для sbt-151 и sbt-818 равны 26,8 и 36,0. Анестезирующий эффект развивается сразу после внутрикожного введения веществ; продолжительность обезболивающего действия составляет 23,4 и 30,0 мин соответственно, т. е. по первому и последнему показателям (в принятых условиях эксперимента) sbt-818 в 1,3 и 1,3 раза превосходит sbt-151, а по второму - сопоставимо с ним (таблица). Что же касается SK-820, то оно из-за раздражающего действия было исключено из дальнейших исследований.

При проводниковой анестезии индексы Искарева для sbt-151 и sbt-818 равны 650,0 и 650,0, т. е. сопоставимы. Время наступления обезболивающего эффекта под влиянием первого вещества составляет 6,5 мин, второго - 5,2 мин, т.е. по этому показатель sbt-818 в 1,3 раза более значимо (р < 0,001), чем sbt-151 (таблица). Продолжительность анестезии на данной модели проводникового обезболивания проследить не представилось возможным, так как лягушки погибали раньше, чем прекращался анестезирующий эффект.

Таблица 1. Местноанестезирующая активность и раздражающее действие соединений sbt-151, sbt-818 и SK-820 при поверхностном (1% растворов), инфильтрационном (0,125% растворов) и проводниковом (1% растворов) методах обезболивания в опытах на роговице глаза кролика, коже морской свинки и седалищном нерве лягушки соответственно (M ± m)

Соеди-

нение

Местноанестезирующая активность

Раздражающее действие3

терминальная1

инфильтрационная1

проводниковая2

наступление и про-должи-тельность анестезии, мин

индекс

Ренье

наступление и продолжительность анестезии, мин

индекс Бюльбринг

и Уэйд

наступление и продолжительность анестезии, мин

индекс Искарева

 

 

 

 

 

 

 

 

sbt-151

4,6 ± 0,35

108,2 ± 5,3

Сразу

26,8

6,5 ± 0,22

650,0 ± 0,0

-

 

8,2 ± 0,66

 

23,4 ± 2,10

(24,4 ¸ 29,3)

> 300,04

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sbt-818

3,0 ± 0,0

908,0 ± 27,1

Сразу

36,0 ± 0,0

5,2 ± 0,11

650,0 ± 0,0

-

 

45,0 ± 1,77

 

30,0 ± 0,0

 

> 300,04

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sК-820

10,0 ± 0,0

136,0 ± 6,2

Не исследо-

 

Не исследо-

 

++

 

14,0 ± 0,68

 

валась5

 

валась5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1Данные 6-ти опытов.

2Данные 10-ти опытов.

3 (-) - отсутствие видимого раздражения конъюнктивы; (++) - гиперемия конъюнктивы век, мигательной перепонки, края век и склеры в течение 30 - 300 мин.

4Длительность анестезии проследить не удалось, т. к. лягушки погибали раньше, чем прекращался анестезирующий эффект.

5Из-за раздражающего действия.

Примечание: 1. В числителе - время наступления анестезии, в знаменателе - продолжительность обезболивающего эффекта. 2. В скобках - доверительные границы при р = 0,05.

Отсутствие у большинства исследованных веществ способность проявлять местноанестезирующую активность не позволило выявить зависимость структура-действие.

Таким образом, в результате направленного скрининга 24 производных индола установлено, что местноанестезирующим действием обладают 3 соединения - sbt-151 {гидрохлорид N-[2-(1-этил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-метилпипе-разин-1-карбонил)винил]-2-фторбенз-амида}, sbt-818 {гидрохлорид (2E)-3-[1-(3-(пиперазин-1-ил) -2-гидроксипропил)-1H-индол -3-ил]-1-фенилпроп-2-ен-1-она} и sК-820 {гидрохлорид (2E)-3-[1-(3-(азепан-1-ил) -2-гидрок-сипропил)-1H-индол -3-ил]-1-фенилпроп-2-ен-1-она}. Первые два вещества индуцируют выраженное обезболивающее действие в условиях инфильтрационной и проводниковой анестезии, а sbt-818 дополнительно и при поверхностном обезболивании; не вызывают раздражающего действия. Последнее соединение проявляет слабый анестезирующий эффект при поверхностном методе обезболивания и оказывает раздражающее действие.

Соединения sbt-151 и sbt-818 могут быть рекомендованы для дальнейшего доклинического изучения местноанестезирующей активности.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

  1. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963. - 152 с.
  2. Бунятян А.А. (ред.). Справочник по анестезиологии и реаниматологии. - М.: Медицина, 1982. - 400 с.
  3. Зотова С.А., Панишева Е.К., Барташевич В.В., А.Л.Эгикьян. Поиск антиаритмических и местноанестезирующих веществ среди производных бензофурана и индола //Физиология и фармакология сердечной деятельности и коронарного кровообращения. - Краснодар, 1990. - С.66-64.
  4. Игнатов Ю.Д., Чернякова И.В., Васильев Ю.Н., Галенко-Ярошевский А.П., Жуков В.Н. Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ //В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /Под ред. Хабриева Р.У. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005. - С. 364 - 392.
  5. Искарев Н.А. Стереоизмерия и фармакологическая активность в ряду кокаинов (экспериментальное исследование): Автореф. ... канд. мед. наук. - Минск, 1959. - 18 с.
  6. Комиссаров И.В., Ларина Т.Ф., Гинзбург О.А., Шейнкман А.К. Местноанестезирующая активность производных 1-аминоацетил-2,3-дигидроиндолов //Фармакол. и токсикол. - 1976, - Т. 39, № 3. - С. 286 - 289.
  7. Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. - Л.: Медицина, 1967. - 239 с.
  8. Машковский М.Д. Лекарства ХХ века. - М.: "Новая волна", 1998. - 319 с.
  9. Рабинович С.А., Зорян Е.В., Сохов С.Т., Анисимова Е.Н., Московец О.Н., Стош В.И. От новокаина к артикаину (к 100-летию синтеза новокаина). - М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2005. - 248 с.
  10. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. - М., 2000. - 352 с.
  11. Bülbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica //J. pharmacol. and exp. therap. - 1945. - Vol. 85, № 1. - P. 78 - 84.
  12. (Calvey T.N., Williams N.E.) Калви Т.Н., Уильямс Н.Е. Фармакология для анестезиолога /Пер. с англ. - М.: "Издательство БИНОМ", 2007. - 176 с.
  13. (Cateral W.A., Mackie K.) Каттерал У., Мэки К. Местные анестетики //Клиническая фармакология по Гудману и Гилману /Под общей ред. А.Г.Гилмана. - Пер. с англ. - М.: Пpaктика, 2006. - С. 291 - 306.
  14. (Mulroy Michael F.) Малрой М. Местная анестезия. Иллюстрированное пpaктическое руководство / Пер. с англ. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 301 с.
  15. (Rathmell J.P., Neal J.M., Viscomi C.M.) Рафмелл Д.П., Нил Д.М., Вискоуми К.М. Регионарная анестезия: Самое необходимое в анестезиологии /Пер. с англ.; Под общ. ред. А.П.Зильбера, В.В.Мальцева. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 272 с.
  16. Setnicar I. Tolerance indices of some phenoxyethylamino derivatives with local anaesthitic properties //Arzneim. - Forsch. - 1966. - Bd. 16, N 5. - S. 623.


СИВАНОВА ОЛЬГА ВАСИЛЬЕВНА

СИВАНОВА ОЛЬГА ВАСИЛЬЕВНА Статья в формате PDF 83 KB...

12 04 2026 13:42:22

CLAMIDIOSIS AND UREAPLASMOSIS AT MOTHERS AND THE BIRTH OF CHILDREN WITH ILLNESS OF DOWN

CLAMIDIOSIS AND UREAPLASMOSIS AT MOTHERS AND THE BIRTH OF CHILDREN WITH ILLNESS OF DOWN Статья в формате PDF 108 KB...

08 04 2026 21:37:23

О ДЛИННОВОЛНОВЫХ МОДЕЛЯХ УДАРНЫХ ПАР

О ДЛИННОВОЛНОВЫХ МОДЕЛЯХ УДАРНЫХ ПАР Статья в формате PDF 447 KB...

05 04 2026 17:55:30

ПРОБЛЕМА МОТИВАЦИИ И ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ ОРИЕНТАЦИИ В ПОДГОТОВКЕ ШКОЛЬНЫХ УЧИТЕЛЕЙ

ПРОБЛЕМА МОТИВАЦИИ И ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ ОРИЕНТАЦИИ В ПОДГОТОВКЕ ШКОЛЬНЫХ УЧИТЕЛЕЙ В работе приводится анализ мотивации выбора профессии педагога на основе изучения профессиональной ориентации в группе студентов факультета дополнительных профессий СГПИ. ...

02 04 2026 9:28:10

ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ПЕДАГОГИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ В СИСТЕМЕ ДИСТАНЦИОННОГО ОБУЧЕНИЯ

ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ПЕДАГОГИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ В СИСТЕМЕ ДИСТАНЦИОННОГО ОБУЧЕНИЯ Главным критерием оценки качества применяемых педагогических технологий, в том числе и при дистанционной форме обучения, становится не сама по себе сумма полученных знаний, а умение человека применить эти знания для решения конкретных жизненных или профессиональных задач. Однако на сегодняшний день в полной мере выявить достижение этой цели не представляется возможным. При этом одна из задач состоит в оценке качества педагогических технологий. ...

01 04 2026 22:58:20

Зазимко Михаил Иванович

Зазимко Михаил Иванович Статья в формате PDF 87 KB...

25 03 2026 2:50:18

БИБЛИОМЕТРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ИЗДАТЕЛЬСКИХ ПРОЕКТОВ ПО РАЗНЫМ ОБЛАСТЯМ ЗНАНИЯ, ПОДДЕРЖАННЫХ РОССИЙСКИМ ФОНДОМ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ (ИТОГ 15 ЛЕТ)

БИБЛИОМЕТРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ИЗДАТЕЛЬСКИХ ПРОЕКТОВ ПО РАЗНЫМ ОБЛАСТЯМ ЗНАНИЯ, ПОДДЕРЖАННЫХ РОССИЙСКИМ ФОНДОМ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ (ИТОГ 15 ЛЕТ) Рассмотрена финансовая поддержка издательских проектов Российским Фондом Фундаментальных Исследований. Проанализированы количественные хаpaктеристики и динамика результатов конкурсов проектов по разным областям знания. ...

21 03 2026 0:26:36

СИЛЬМАН ГРИГОРИЙ ИЛЬИЧ

СИЛЬМАН ГРИГОРИЙ ИЛЬИЧ Статья в формате PDF 83 KB...

16 03 2026 5:47:21

ЮРОВ ЮРИЙ ИВАНОВИЧ

ЮРОВ ЮРИЙ ИВАНОВИЧ Статья в формате PDF 300 KB...

12 03 2026 2:41:11

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ АДРЕНО-ТИРЕОИДНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ НИЗКОДОЗОВОМ РАДИАЦИОННОМ ВОЗДЕЙСТВИИ

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ АДРЕНО-ТИРЕОИДНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ НИЗКОДОЗОВОМ РАДИАЦИОННОМ ВОЗДЕЙСТВИИ Возникшее при низкодозовом радиационном воздействии повышение уровня ТТГ, снижение уровня тиреоидных гормонов, истощение симпатической импульсации и вегетативный дисбаланс, свидетельствует об установившейся адрено-тиреоидной дисфункции в организме жителей молодого (21–30 лет) и пожилого возраста (61–70 лет) проживающих в районах, прилегающих к Семипалатинскому ядерному полигону. ...

10 03 2026 19:37:58

Еще:
Поддержать себя -1 :: Поддержать себя -2 :: Поддержать себя -3 :: Поддержать себя -4 :: Поддержать себя -5 :: Поддержать себя -6 :: Поддержать себя -7 :: Поддержать себя -8 :: Поддержать себя -9 :: Поддержать себя -10 :: Поддержать себя -11 :: Поддержать себя -12 :: Поддержать себя -13 :: Поддержать себя -14 :: Поддержать себя -15 :: Поддержать себя -16 :: Поддержать себя -17 :: Поддержать себя -18 :: Поддержать себя -19 :: Поддержать себя -20 :: Поддержать себя -21 :: Поддержать себя -22 :: Поддержать себя -23 :: Поддержать себя -24 :: Поддержать себя -25 :: Поддержать себя -26 :: Поддержать себя -27 :: Поддержать себя -28 :: Поддержать себя -29 :: Поддержать себя -30 :: Поддержать себя -31 :: Поддержать себя -32 :: Поддержать себя -33 :: Поддержать себя -34 :: Поддержать себя -35 :: Поддержать себя -36 :: Поддержать себя -37 :: Поддержать себя -38 ::