НАПРАВЛЕННЫЙ СКРИНИНГ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ СРЕДИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА > Полезные советы
Тысяча полезных мелочей    

НАПРАВЛЕННЫЙ СКРИНИНГ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ СРЕДИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

НАПРАВЛЕННЫЙ СКРИНИНГ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ СРЕДИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

Бгуашева Б.А. Статья в формате PDF 491 KB

Несмотря на определенные достижения отечественных и зарубежных фармакологов, химиков и клиницистов в области создания местноанестезирующих лекарственных средств, одной из важнейших задач современной фармакологии по-прежнему являются поиск и изучение новых более эффективных и менее токсичных веществ, обладающих местноанестезирующими свойствами [2, 7, 8, 13, 15]. Это в значительной мере обусловлено тем, что многие традиционные (новокаин, дикаин, бенкаин, лидокаин и др.) и современные (мепивакаин, этидокаин, бупивакаин, артикаин и др.) местные анестетики не лишены побочных эффектов, явлений непереносимости, а нередко и низкой активности [9, 12, 14].

Согласно литературным данным, производные индола способны проявлять выраженную местноанестезирующую (поверхностную, инфильтрационную, проводниковую, спинномозговую и эпиДypaльную) активность [3, 6] и могут служить перспективным классом соединений в плане создания высокоэффективных и малотоксичных местнообезболивающих лекарственных средств.

Вышеизложенное послужило основанием к поиску местноанестезирующих веществ среди 24 производных индола, синтезированных в Научно-исследовательском институте физической и органической химии Южного федерального университета (г. Ростов-на-Дону) кандидатами химических наук К.Ф.Суздалевым и М.Н.Бабаковой, аспирантом С.В.Деньки-ной под руководством академика РАН В.И.Минкина.

Исследования проведены согласно Методических указаний по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ [4].

Эксперименты выполнены на 62 лягушках, 33 морских свинках и 30 кроликах массой 0,045 - 0,055, 0,310 - 0,365 и 2,4 - 3,5 кг соответственно.

Опыты проведены в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), "Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных" (1985) и Правилами лабораторной пpaктики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ № 267 от 19.06.2003 г.).

Поверхностную (терминальную) анестезию веществ исследовали в опытах на роговице глаз кроликов по методу Ренье-Валета [7, 10], при этом определяли также возможное раздражающее действие по [16].

Инфильтрационную анестезию изучали в экспериментах на морских свинках по [5, 10, 11].

Проводниковую анестезию исследовали в опытах на седалищном нерве лягушек [5, 10].

Статистическую обработку полученных данных проводили по [1] с использованием разработанных на кафедре фармакологии Кубанского государственного медицинского университета программ для ЭВМ IBM PC XT.

Установлено, что среди исследованных производных индола обезболивающим действием при поверхностной (1% растворы), инфильтрационной (0,125% растворы) и проводниковой (1% растворы) анестезии обладают только 3 соединения с лабораторными шифрами sbt-151, sbt-818 и SK-820, остальные 21 вещество (sbt-165, sК-709, sК-708, sbt-75, sК-715, sbt-74, sbt-784, sbt-30, sbt-72, sК-703, sbt-704, sК-728, sbt-210, sК-819, sbt-831, sbt-874, sК-835, sК-718, sК-720, sК-716 и sК-693) не проявляют подобного действия: 6 соединений (sК-708, sК-819, sК-820, sК-835, sК-718 и sК-693) оказывают раздражающее действие на конъюнктиву, хаpaктеризующееся ее гиперемией в течение 30 - 300 мин. Так, в условиях поверхностной анестезии индексы Ренье для sbt-151, sbt-818 и SK-820 соответственно равны 108,2, 908,0 и 136,0, при этом время наступления обезболивающего эффекта и продолжительности анестезии составляет 4,6 и 8,2, 3,0 и 45,0, 10,0 и 14,0 мин, т. е. по всем трем показателям sbt-818 в 8,4 и 6,6, 1,5 и 3,3, 5,5 и 3,2 раза соответственно более значимо (р<0,001 во всех случаях), чем sbt-151 и SK-820 (таблица).

При инфильтрационном обезболивании индексы Бюльбринг и Уэйд для sbt-151 и sbt-818 равны 26,8 и 36,0. Анестезирующий эффект развивается сразу после внутрикожного введения веществ; продолжительность обезболивающего действия составляет 23,4 и 30,0 мин соответственно, т. е. по первому и последнему показателям (в принятых условиях эксперимента) sbt-818 в 1,3 и 1,3 раза превосходит sbt-151, а по второму - сопоставимо с ним (таблица). Что же касается SK-820, то оно из-за раздражающего действия было исключено из дальнейших исследований.

При проводниковой анестезии индексы Искарева для sbt-151 и sbt-818 равны 650,0 и 650,0, т. е. сопоставимы. Время наступления обезболивающего эффекта под влиянием первого вещества составляет 6,5 мин, второго - 5,2 мин, т.е. по этому показатель sbt-818 в 1,3 раза более значимо (р < 0,001), чем sbt-151 (таблица). Продолжительность анестезии на данной модели проводникового обезболивания проследить не представилось возможным, так как лягушки погибали раньше, чем прекращался анестезирующий эффект.

Таблица 1. Местноанестезирующая активность и раздражающее действие соединений sbt-151, sbt-818 и SK-820 при поверхностном (1% растворов), инфильтрационном (0,125% растворов) и проводниковом (1% растворов) методах обезболивания в опытах на роговице глаза кролика, коже морской свинки и седалищном нерве лягушки соответственно (M ± m)

Соеди-

нение

Местноанестезирующая активность

Раздражающее действие3

терминальная1

инфильтрационная1

проводниковая2

наступление и про-должи-тельность анестезии, мин

индекс

Ренье

наступление и продолжительность анестезии, мин

индекс Бюльбринг

и Уэйд

наступление и продолжительность анестезии, мин

индекс Искарева

 

 

 

 

 

 

 

 

sbt-151

4,6 ± 0,35

108,2 ± 5,3

Сразу

26,8

6,5 ± 0,22

650,0 ± 0,0

-

 

8,2 ± 0,66

 

23,4 ± 2,10

(24,4 ¸ 29,3)

> 300,04

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sbt-818

3,0 ± 0,0

908,0 ± 27,1

Сразу

36,0 ± 0,0

5,2 ± 0,11

650,0 ± 0,0

-

 

45,0 ± 1,77

 

30,0 ± 0,0

 

> 300,04

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sК-820

10,0 ± 0,0

136,0 ± 6,2

Не исследо-

 

Не исследо-

 

++

 

14,0 ± 0,68

 

валась5

 

валась5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1Данные 6-ти опытов.

2Данные 10-ти опытов.

3 (-) - отсутствие видимого раздражения конъюнктивы; (++) - гиперемия конъюнктивы век, мигательной перепонки, края век и склеры в течение 30 - 300 мин.

4Длительность анестезии проследить не удалось, т. к. лягушки погибали раньше, чем прекращался анестезирующий эффект.

5Из-за раздражающего действия.

Примечание: 1. В числителе - время наступления анестезии, в знаменателе - продолжительность обезболивающего эффекта. 2. В скобках - доверительные границы при р = 0,05.

Отсутствие у большинства исследованных веществ способность проявлять местноанестезирующую активность не позволило выявить зависимость структура-действие.

Таким образом, в результате направленного скрининга 24 производных индола установлено, что местноанестезирующим действием обладают 3 соединения - sbt-151 {гидрохлорид N-[2-(1-этил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-метилпипе-разин-1-карбонил)винил]-2-фторбенз-амида}, sbt-818 {гидрохлорид (2E)-3-[1-(3-(пиперазин-1-ил) -2-гидроксипропил)-1H-индол -3-ил]-1-фенилпроп-2-ен-1-она} и sК-820 {гидрохлорид (2E)-3-[1-(3-(азепан-1-ил) -2-гидрок-сипропил)-1H-индол -3-ил]-1-фенилпроп-2-ен-1-она}. Первые два вещества индуцируют выраженное обезболивающее действие в условиях инфильтрационной и проводниковой анестезии, а sbt-818 дополнительно и при поверхностном обезболивании; не вызывают раздражающего действия. Последнее соединение проявляет слабый анестезирующий эффект при поверхностном методе обезболивания и оказывает раздражающее действие.

Соединения sbt-151 и sbt-818 могут быть рекомендованы для дальнейшего доклинического изучения местноанестезирующей активности.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

  1. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963. - 152 с.
  2. Бунятян А.А. (ред.). Справочник по анестезиологии и реаниматологии. - М.: Медицина, 1982. - 400 с.
  3. Зотова С.А., Панишева Е.К., Барташевич В.В., А.Л.Эгикьян. Поиск антиаритмических и местноанестезирующих веществ среди производных бензофурана и индола //Физиология и фармакология сердечной деятельности и коронарного кровообращения. - Краснодар, 1990. - С.66-64.
  4. Игнатов Ю.Д., Чернякова И.В., Васильев Ю.Н., Галенко-Ярошевский А.П., Жуков В.Н. Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ //В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /Под ред. Хабриева Р.У. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005. - С. 364 - 392.
  5. Искарев Н.А. Стереоизмерия и фармакологическая активность в ряду кокаинов (экспериментальное исследование): Автореф. ... канд. мед. наук. - Минск, 1959. - 18 с.
  6. Комиссаров И.В., Ларина Т.Ф., Гинзбург О.А., Шейнкман А.К. Местноанестезирующая активность производных 1-аминоацетил-2,3-дигидроиндолов //Фармакол. и токсикол. - 1976, - Т. 39, № 3. - С. 286 - 289.
  7. Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. - Л.: Медицина, 1967. - 239 с.
  8. Машковский М.Д. Лекарства ХХ века. - М.: "Новая волна", 1998. - 319 с.
  9. Рабинович С.А., Зорян Е.В., Сохов С.Т., Анисимова Е.Н., Московец О.Н., Стош В.И. От новокаина к артикаину (к 100-летию синтеза новокаина). - М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2005. - 248 с.
  10. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. - М., 2000. - 352 с.
  11. Bülbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica //J. pharmacol. and exp. therap. - 1945. - Vol. 85, № 1. - P. 78 - 84.
  12. (Calvey T.N., Williams N.E.) Калви Т.Н., Уильямс Н.Е. Фармакология для анестезиолога /Пер. с англ. - М.: "Издательство БИНОМ", 2007. - 176 с.
  13. (Cateral W.A., Mackie K.) Каттерал У., Мэки К. Местные анестетики //Клиническая фармакология по Гудману и Гилману /Под общей ред. А.Г.Гилмана. - Пер. с англ. - М.: Пpaктика, 2006. - С. 291 - 306.
  14. (Mulroy Michael F.) Малрой М. Местная анестезия. Иллюстрированное пpaктическое руководство / Пер. с англ. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 301 с.
  15. (Rathmell J.P., Neal J.M., Viscomi C.M.) Рафмелл Д.П., Нил Д.М., Вискоуми К.М. Регионарная анестезия: Самое необходимое в анестезиологии /Пер. с англ.; Под общ. ред. А.П.Зильбера, В.В.Мальцева. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 272 с.
  16. Setnicar I. Tolerance indices of some phenoxyethylamino derivatives with local anaesthitic properties //Arzneim. - Forsch. - 1966. - Bd. 16, N 5. - S. 623.


СОСТОЯНИЕ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОКИСЛИТЕЛЬНОВОССТАНОВИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ХОЛЕЦИСТИТОМ И ИХ КОРРЕКЦИЯ

СОСТОЯНИЕ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОКИСЛИТЕЛЬНОВОССТАНОВИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ХОЛЕЦИСТИТОМ И ИХ КОРРЕКЦИЯ Под наблюдением автора было 262 больных острым холециститом. Обсуждаются вопросы адаптации больных к условиям операционного и послеоперационного периодов, которая зависит от окислительно-восстановительных процессов, обусловленных функционированием ферментативных систем, гипоксии тканей, снижения приспособительных реакций, особенно выраженных у лиц старше 50 лет. В контрольной группе (178) больных уже при поступлении в клинику намечалась тенденция к снижению РО2 в подкожно-жировой основе, а в момент операции оно было выраженным и устойчивым, которое держалось в течение 6 дней. Так же на всем протяжении послеоперационного периода у больных наблюдалось уменьшение кислородной емкости крови, концентрации SH-групп в плазме крови, только к моменту выписки эти показатели приближались к норме. Концентрация молочной и пировиноградной кислот крови тоже было повышенным. В исследуемой группе (84) больных, которые получали в комплексном лечении во время операции и послеоперационном периоде ганглиоблокаторы и гепарин, напряжение кислорода во время операции повышалось на 68%, повышение сохранялось 2-3 дня, а к концу 5 дня рО2 было в пределах нормы. Намечалась тенденция увеличения кислородной емкости крови и SH-групп в плазме. Не смотря на то, что при поступлении лактат и пируват были выше контроля, уже в первый день после операции эти показатели были ниже контрольных. Автор делает вывод о том, что применение в комплексном лечении ганглиоблокаторов и гепарина, позволяло улучшать кислородный баланс крови и ткани и, улучшать окислительновосстановительные процессы, адаптацию организма больного к стрессовым условиям, что способствовало снижению процента послеоперационных осложнений и летальности. ...

29 03 2026 10:38:44

НОВЫЕ ТИПЫ НЕБОЛЬШИХ ЭНЕРГОАКТИВНЫХ ЗДАНИЙ

НОВЫЕ ТИПЫ НЕБОЛЬШИХ ЭНЕРГОАКТИВНЫХ ЗДАНИЙ Статья в формате PDF 122 KB...

27 03 2026 23:35:21

ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ И ПИЩЕВОД БАРРЕТТА: КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ

ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ И ПИЩЕВОД БАРРЕТТА: КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ Цель исследования - изучение особенностей клеточного звена иммунитета и содержания цитокинов в сыворотке крови у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пищеводом Барретта. Обследованы 70 пациентов с эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и 42 пациента с пищеводом Барретта. Применены клинические, эндоскопические, морфологические, иммунологические методы исследования. Выявлены различия в показателях клеточного звена иммунитета и содержания в сыворотке крови интерлейкина-4, интерлейкина-8, интерлейкина-10, фактора некроза опухолей-, интерферона- у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в динамике лечения и у пациентов с пищеводом Барретта. ...

26 03 2026 21:34:40

ФРАКТАЛЬНЫЕ КОМПЛЕКСЫ ПОЗНАНИЯ

Статья в формате PDF 271 KB...

25 03 2026 7:33:42

ПРОЕКТИРОВАНИЕ В ДЕЯТЕЛЬНОСТИ УЧИТЕЛЯ

ПРОЕКТИРОВАНИЕ В ДЕЯТЕЛЬНОСТИ УЧИТЕЛЯ Статья в формате PDF 252 KB...

22 03 2026 10:58:43

ВЛИЯНИЕ КУРСА ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ ВОЗДУШНЫХ КРИОГЕННЫХ ТРЕНИРОВОК В РЕЖИМЕ одна ПРОЦЕДУРА В ДЕНЬ НА ПАРАМЕТРЫ СОСТАВА ТЕЛА ЧЕЛОВЕКА

ВЛИЯНИЕ КУРСА ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ ВОЗДУШНЫХ КРИОГЕННЫХ ТРЕНИРОВОК В РЕЖИМЕ одна ПРОЦЕДУРА В ДЕНЬ НА ПАРАМЕТРЫ СОСТАВА ТЕЛА ЧЕЛОВЕКА Проведен анализ изменений состава тела вследствие курса экстремальных воздушных криогенных тренировок (ОВКТ) в камере закрытого типа при t = –110 ± 5 °С. Исследован состав тела 35 человек (87 % выборки), до и после курса ОВКТ, состоявшего из 10 сеансов в режиме 1 процеДypa в день. Анализ состава тела проводили на биоимпедансном анализаторе АВС-02 «Медасс». Статистическая обработка проведена с расчетом медианы (Ме), значений исследуемых параметров в первой (Q25 %) и последней (Q75 %) квартилях распределения, сравнением полученных данных с использованием непараметрического критерия Манна Уитни Вилкоксона (U). Выявлено снижение значений Ме для жировой массы и ее возрастание для мышечной и активной клеточной массы, что отражает как правило формирование более высокого уровня здоровья и адаптированности исследуемых к факторам среды. Модуляция состава тела в результате курса ОВКТ зависит от исходного функционального состояния исследуемых, однако направленность изменений данных биометрии остается позитивной. ...

21 03 2026 18:50:52

ШАГ В ЕСТЕСТВОЗНАНИЕ (учебное пособие)

ШАГ В ЕСТЕСТВОЗНАНИЕ (учебное пособие) Статья в формате PDF 114 KB...

20 03 2026 8:21:12

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ДЕТЕЙ

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ДЕТЕЙ Статья в формате PDF 123 KB...

19 03 2026 22:43:10

СОВРЕМЕННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ МОБИЛЬНОЙ СВЯЗИ

СОВРЕМЕННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ МОБИЛЬНОЙ СВЯЗИ Статья в формате PDF 288 KB...

15 03 2026 6:20:49

АБСОЛЮТНЫЙ ПРОГНОЗ СЛУЧАЙНОЙ ВЕЛИЧИНЫ

АБСОЛЮТНЫЙ ПРОГНОЗ СЛУЧАЙНОЙ ВЕЛИЧИНЫ Статья в формате PDF 378 KB...

13 03 2026 20:53:18

НЕКОТОРЫЕ СВЕДЕНИЯ О ПРОДУКТАХ ИЗ БОБОВ СОИ

НЕКОТОРЫЕ СВЕДЕНИЯ О ПРОДУКТАХ ИЗ БОБОВ СОИ Статья в формате PDF 130 KB...

08 03 2026 8:41:36

РИТМИЧЕСКАЯ ПРИРОДА ИММУННОГО ОТВЕТА

РИТМИЧЕСКАЯ ПРИРОДА ИММУННОГО ОТВЕТА Статья в формате PDF 122 KB...

06 03 2026 4:31:22

ВЛИЯНИЕ ТЭС-ТЕРАПИИ НА СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ ЖЕЛУДКА

Изучено влияние трaнcкраниальной электростимуляции на слизистую оболочку желудка. Выделяемые при этом воздействии эндогенные нейропептиды влияют на морфометрические параметры слизистой и на темп синтеза эпителиоцитами муцинов. При интактной слизистой наблюдается эффект гиперплазии ее с увеличением в составе желез мукоцитов. В условиях нарушения статуса слизистой желудка введением цистеамина действие трaнcкраниальной стимуляции прослеживается в увеличении факторов резистентности слизистой. ...

28 02 2026 17:21:27

НРАВСТВЕННОЕ ОТНОШЕНИЕ УЧЕНИКА К УЧИТЕЛЮ

НРАВСТВЕННОЕ ОТНОШЕНИЕ УЧЕНИКА К УЧИТЕЛЮ Статья в формате PDF 95 KB...

24 02 2026 16:14:32

НАРКОМАНИЯ И ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ

НАРКОМАНИЯ И ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ Статья в формате PDF 264 KB...

21 02 2026 10:50:36

КОЛЛАЙДЕР – 2010

КОЛЛАЙДЕР – 2010 Статья в формате PDF 288 KB...

20 02 2026 5:14:50

Еще:
Поддержать себя -1 :: Поддержать себя -2 :: Поддержать себя -3 :: Поддержать себя -4 :: Поддержать себя -5 :: Поддержать себя -6 :: Поддержать себя -7 :: Поддержать себя -8 :: Поддержать себя -9 :: Поддержать себя -10 :: Поддержать себя -11 :: Поддержать себя -12 :: Поддержать себя -13 :: Поддержать себя -14 :: Поддержать себя -15 :: Поддержать себя -16 :: Поддержать себя -17 :: Поддержать себя -18 :: Поддержать себя -19 :: Поддержать себя -20 :: Поддержать себя -21 :: Поддержать себя -22 :: Поддержать себя -23 :: Поддержать себя -24 :: Поддержать себя -25 :: Поддержать себя -26 :: Поддержать себя -27 :: Поддержать себя -28 :: Поддержать себя -29 :: Поддержать себя -30 :: Поддержать себя -31 :: Поддержать себя -32 :: Поддержать себя -33 :: Поддержать себя -34 :: Поддержать себя -35 :: Поддержать себя -36 :: Поддержать себя -37 :: Поддержать себя -38 ::