НАПРАВЛЕННЫЙ СКРИНИНГ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ СРЕДИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА > Полезные советы
Тысяча полезных мелочей    

НАПРАВЛЕННЫЙ СКРИНИНГ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ СРЕДИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

НАПРАВЛЕННЫЙ СКРИНИНГ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ СРЕДИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

Бгуашева Б.А. Статья в формате PDF 491 KB

Несмотря на определенные достижения отечественных и зарубежных фармакологов, химиков и клиницистов в области создания местноанестезирующих лекарственных средств, одной из важнейших задач современной фармакологии по-прежнему являются поиск и изучение новых более эффективных и менее токсичных веществ, обладающих местноанестезирующими свойствами [2, 7, 8, 13, 15]. Это в значительной мере обусловлено тем, что многие традиционные (новокаин, дикаин, бенкаин, лидокаин и др.) и современные (мепивакаин, этидокаин, бупивакаин, артикаин и др.) местные анестетики не лишены побочных эффектов, явлений непереносимости, а нередко и низкой активности [9, 12, 14].

Согласно литературным данным, производные индола способны проявлять выраженную местноанестезирующую (поверхностную, инфильтрационную, проводниковую, спинномозговую и эпиДypaльную) активность [3, 6] и могут служить перспективным классом соединений в плане создания высокоэффективных и малотоксичных местнообезболивающих лекарственных средств.

Вышеизложенное послужило основанием к поиску местноанестезирующих веществ среди 24 производных индола, синтезированных в Научно-исследовательском институте физической и органической химии Южного федерального университета (г. Ростов-на-Дону) кандидатами химических наук К.Ф.Суздалевым и М.Н.Бабаковой, аспирантом С.В.Деньки-ной под руководством академика РАН В.И.Минкина.

Исследования проведены согласно Методических указаний по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ [4].

Эксперименты выполнены на 62 лягушках, 33 морских свинках и 30 кроликах массой 0,045 - 0,055, 0,310 - 0,365 и 2,4 - 3,5 кг соответственно.

Опыты проведены в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), "Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных" (1985) и Правилами лабораторной пpaктики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ № 267 от 19.06.2003 г.).

Поверхностную (терминальную) анестезию веществ исследовали в опытах на роговице глаз кроликов по методу Ренье-Валета [7, 10], при этом определяли также возможное раздражающее действие по [16].

Инфильтрационную анестезию изучали в экспериментах на морских свинках по [5, 10, 11].

Проводниковую анестезию исследовали в опытах на седалищном нерве лягушек [5, 10].

Статистическую обработку полученных данных проводили по [1] с использованием разработанных на кафедре фармакологии Кубанского государственного медицинского университета программ для ЭВМ IBM PC XT.

Установлено, что среди исследованных производных индола обезболивающим действием при поверхностной (1% растворы), инфильтрационной (0,125% растворы) и проводниковой (1% растворы) анестезии обладают только 3 соединения с лабораторными шифрами sbt-151, sbt-818 и SK-820, остальные 21 вещество (sbt-165, sК-709, sК-708, sbt-75, sК-715, sbt-74, sbt-784, sbt-30, sbt-72, sК-703, sbt-704, sК-728, sbt-210, sК-819, sbt-831, sbt-874, sК-835, sК-718, sК-720, sК-716 и sК-693) не проявляют подобного действия: 6 соединений (sК-708, sК-819, sК-820, sК-835, sК-718 и sК-693) оказывают раздражающее действие на конъюнктиву, хаpaктеризующееся ее гиперемией в течение 30 - 300 мин. Так, в условиях поверхностной анестезии индексы Ренье для sbt-151, sbt-818 и SK-820 соответственно равны 108,2, 908,0 и 136,0, при этом время наступления обезболивающего эффекта и продолжительности анестезии составляет 4,6 и 8,2, 3,0 и 45,0, 10,0 и 14,0 мин, т. е. по всем трем показателям sbt-818 в 8,4 и 6,6, 1,5 и 3,3, 5,5 и 3,2 раза соответственно более значимо (р<0,001 во всех случаях), чем sbt-151 и SK-820 (таблица).

При инфильтрационном обезболивании индексы Бюльбринг и Уэйд для sbt-151 и sbt-818 равны 26,8 и 36,0. Анестезирующий эффект развивается сразу после внутрикожного введения веществ; продолжительность обезболивающего действия составляет 23,4 и 30,0 мин соответственно, т. е. по первому и последнему показателям (в принятых условиях эксперимента) sbt-818 в 1,3 и 1,3 раза превосходит sbt-151, а по второму - сопоставимо с ним (таблица). Что же касается SK-820, то оно из-за раздражающего действия было исключено из дальнейших исследований.

При проводниковой анестезии индексы Искарева для sbt-151 и sbt-818 равны 650,0 и 650,0, т. е. сопоставимы. Время наступления обезболивающего эффекта под влиянием первого вещества составляет 6,5 мин, второго - 5,2 мин, т.е. по этому показатель sbt-818 в 1,3 раза более значимо (р < 0,001), чем sbt-151 (таблица). Продолжительность анестезии на данной модели проводникового обезболивания проследить не представилось возможным, так как лягушки погибали раньше, чем прекращался анестезирующий эффект.

Таблица 1. Местноанестезирующая активность и раздражающее действие соединений sbt-151, sbt-818 и SK-820 при поверхностном (1% растворов), инфильтрационном (0,125% растворов) и проводниковом (1% растворов) методах обезболивания в опытах на роговице глаза кролика, коже морской свинки и седалищном нерве лягушки соответственно (M ± m)

Соеди-

нение

Местноанестезирующая активность

Раздражающее действие3

терминальная1

инфильтрационная1

проводниковая2

наступление и про-должи-тельность анестезии, мин

индекс

Ренье

наступление и продолжительность анестезии, мин

индекс Бюльбринг

и Уэйд

наступление и продолжительность анестезии, мин

индекс Искарева

 

 

 

 

 

 

 

 

sbt-151

4,6 ± 0,35

108,2 ± 5,3

Сразу

26,8

6,5 ± 0,22

650,0 ± 0,0

-

 

8,2 ± 0,66

 

23,4 ± 2,10

(24,4 ¸ 29,3)

> 300,04

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sbt-818

3,0 ± 0,0

908,0 ± 27,1

Сразу

36,0 ± 0,0

5,2 ± 0,11

650,0 ± 0,0

-

 

45,0 ± 1,77

 

30,0 ± 0,0

 

> 300,04

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sК-820

10,0 ± 0,0

136,0 ± 6,2

Не исследо-

 

Не исследо-

 

++

 

14,0 ± 0,68

 

валась5

 

валась5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1Данные 6-ти опытов.

2Данные 10-ти опытов.

3 (-) - отсутствие видимого раздражения конъюнктивы; (++) - гиперемия конъюнктивы век, мигательной перепонки, края век и склеры в течение 30 - 300 мин.

4Длительность анестезии проследить не удалось, т. к. лягушки погибали раньше, чем прекращался анестезирующий эффект.

5Из-за раздражающего действия.

Примечание: 1. В числителе - время наступления анестезии, в знаменателе - продолжительность обезболивающего эффекта. 2. В скобках - доверительные границы при р = 0,05.

Отсутствие у большинства исследованных веществ способность проявлять местноанестезирующую активность не позволило выявить зависимость структура-действие.

Таким образом, в результате направленного скрининга 24 производных индола установлено, что местноанестезирующим действием обладают 3 соединения - sbt-151 {гидрохлорид N-[2-(1-этил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-метилпипе-разин-1-карбонил)винил]-2-фторбенз-амида}, sbt-818 {гидрохлорид (2E)-3-[1-(3-(пиперазин-1-ил) -2-гидроксипропил)-1H-индол -3-ил]-1-фенилпроп-2-ен-1-она} и sК-820 {гидрохлорид (2E)-3-[1-(3-(азепан-1-ил) -2-гидрок-сипропил)-1H-индол -3-ил]-1-фенилпроп-2-ен-1-она}. Первые два вещества индуцируют выраженное обезболивающее действие в условиях инфильтрационной и проводниковой анестезии, а sbt-818 дополнительно и при поверхностном обезболивании; не вызывают раздражающего действия. Последнее соединение проявляет слабый анестезирующий эффект при поверхностном методе обезболивания и оказывает раздражающее действие.

Соединения sbt-151 и sbt-818 могут быть рекомендованы для дальнейшего доклинического изучения местноанестезирующей активности.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

  1. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963. - 152 с.
  2. Бунятян А.А. (ред.). Справочник по анестезиологии и реаниматологии. - М.: Медицина, 1982. - 400 с.
  3. Зотова С.А., Панишева Е.К., Барташевич В.В., А.Л.Эгикьян. Поиск антиаритмических и местноанестезирующих веществ среди производных бензофурана и индола //Физиология и фармакология сердечной деятельности и коронарного кровообращения. - Краснодар, 1990. - С.66-64.
  4. Игнатов Ю.Д., Чернякова И.В., Васильев Ю.Н., Галенко-Ярошевский А.П., Жуков В.Н. Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ //В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /Под ред. Хабриева Р.У. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005. - С. 364 - 392.
  5. Искарев Н.А. Стереоизмерия и фармакологическая активность в ряду кокаинов (экспериментальное исследование): Автореф. ... канд. мед. наук. - Минск, 1959. - 18 с.
  6. Комиссаров И.В., Ларина Т.Ф., Гинзбург О.А., Шейнкман А.К. Местноанестезирующая активность производных 1-аминоацетил-2,3-дигидроиндолов //Фармакол. и токсикол. - 1976, - Т. 39, № 3. - С. 286 - 289.
  7. Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. - Л.: Медицина, 1967. - 239 с.
  8. Машковский М.Д. Лекарства ХХ века. - М.: "Новая волна", 1998. - 319 с.
  9. Рабинович С.А., Зорян Е.В., Сохов С.Т., Анисимова Е.Н., Московец О.Н., Стош В.И. От новокаина к артикаину (к 100-летию синтеза новокаина). - М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2005. - 248 с.
  10. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. - М., 2000. - 352 с.
  11. Bülbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica //J. pharmacol. and exp. therap. - 1945. - Vol. 85, № 1. - P. 78 - 84.
  12. (Calvey T.N., Williams N.E.) Калви Т.Н., Уильямс Н.Е. Фармакология для анестезиолога /Пер. с англ. - М.: "Издательство БИНОМ", 2007. - 176 с.
  13. (Cateral W.A., Mackie K.) Каттерал У., Мэки К. Местные анестетики //Клиническая фармакология по Гудману и Гилману /Под общей ред. А.Г.Гилмана. - Пер. с англ. - М.: Пpaктика, 2006. - С. 291 - 306.
  14. (Mulroy Michael F.) Малрой М. Местная анестезия. Иллюстрированное пpaктическое руководство / Пер. с англ. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 301 с.
  15. (Rathmell J.P., Neal J.M., Viscomi C.M.) Рафмелл Д.П., Нил Д.М., Вискоуми К.М. Регионарная анестезия: Самое необходимое в анестезиологии /Пер. с англ.; Под общ. ред. А.П.Зильбера, В.В.Мальцева. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 272 с.
  16. Setnicar I. Tolerance indices of some phenoxyethylamino derivatives with local anaesthitic properties //Arzneim. - Forsch. - 1966. - Bd. 16, N 5. - S. 623.


РЕГЕНЕРАЦИЯ ЭПИДЕРМИСА И ОМОЛОЖЕНИЕ КОЖИ ЧЕЛОВЕКА

РЕГЕНЕРАЦИЯ ЭПИДЕРМИСА И ОМОЛОЖЕНИЕ КОЖИ ЧЕЛОВЕКА Статья в формате PDF 127 KB...

17 06 2026 13:58:57

ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ НА ДЛИНУ ШИШКИ УРАЛЬСКОЙ ЕЛИ

ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ НА ДЛИНУ ШИШКИ УРАЛЬСКОЙ ЕЛИ Применен метод дисперсионного анализа для изучения силы влияния различных комплексных природных факторов на изменчивость длины шишки ели сибирской, произрастающей в Уральской лесорастительной провинции. Показано, что наибольшее влияние на изменчивость длины шишки в этом районе имеют индивидуальные особенности деревьев, долгота местности и высота над уровнем моря. ...

16 06 2026 17:36:39

ЭКОЛОГИЧЕСКАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ И ЗДОРОВЬЕ НАСЕЛЕНИЯ

ЭКОЛОГИЧЕСКАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ И ЗДОРОВЬЕ НАСЕЛЕНИЯ Статья в формате PDF 119 KB...

15 06 2026 4:35:19

ЛИМФОИДНЫЕ ИЛИ КРОВЕТВОРНЫЕ ОРГАНЫ?

ЛИМФОИДНЫЕ ИЛИ КРОВЕТВОРНЫЕ ОРГАНЫ? Статья в формате PDF 172 KB...

09 06 2026 5:13:56

К ВОПРОСУ О ГЕОМЕТРИИ ИНВЕРСОРА ПОСЕЛЬЕ-ЛИПКИНА

К ВОПРОСУ О ГЕОМЕТРИИ ИНВЕРСОРА ПОСЕЛЬЕ-ЛИПКИНА Статья в формате PDF 409 KB...

01 06 2026 17:46:22

КОРПОРАТИВНОЕ УПРАВЛЕНИЕ В НЕПУБЛИЧНЫХ КОМПАНИЯХ

КОРПОРАТИВНОЕ УПРАВЛЕНИЕ В НЕПУБЛИЧНЫХ КОМПАНИЯХ Статья в формате PDF 141 KB...

31 05 2026 1:35:16

ИНФОРМАЦИОННЫЙ АНАЛИЗ КРОВИ

ИНФОРМАЦИОННЫЙ  АНАЛИЗ  КРОВИ Статья в формате PDF 113 KB...

23 05 2026 9:55:35

ТРАНСФОРМАЦИЯ ВЗАИМНОЙ ТОРГОВЛИ В СИСТЕМЕ СТРАН БРИКС + ИРАН

ТРАНСФОРМАЦИЯ ВЗАИМНОЙ ТОРГОВЛИ В СИСТЕМЕ СТРАН БРИКС + ИРАН С использованием инструмента «Bilateral Trade» базы данных Trade Map проделаны матричный анализ взаимной торговли в системе стран БРИКС + Иран за 2001 и 2010 гг. Расчеты показали на существенную трaнcформацию взаимной торговли в системе рассматриваемых стран, в которой Россия значительно ухудшила свои позиции, а Бразилия и Китай – улучшили. Показано также, что Иран гораздо лучше интегрирован во взаимную торговлю со странами БРИКС по сравнению с ЮАР, что даёт ему весомый аргумент для вступления в это объединение стран. ...

21 05 2026 13:14:25

ОПЫТНО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ В РАЗВИТИИ ЕСТЕСТВЕННОНАУЧНЫХ ПОНЯТИЙ СТАРШИХ ДОШКОЛЬНИКОВ И МЛАДШИХ ШКОЛЬНИКОВ

ОПЫТНО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ В РАЗВИТИИ ЕСТЕСТВЕННОНАУЧНЫХ ПОНЯТИЙ СТАРШИХ ДОШКОЛЬНИКОВ И МЛАДШИХ ШКОЛЬНИКОВ Организация полноценного процесса познания предполагает реализацию развивающего образования и самообразования, непрерывность данного процесса на всех его ступенях. Понятие интегрирует в себе процесс и итог познания сущности предметов, явлений, включает рефлексивные процессы мышления, обеспечивая их необратимость, свернутость, системность. Эмоциональное отношение ребенка к изучаемому материалу создает в мышлении своеобразную доминанту, поддерживающую любознательность и интерес. Основная особенность опытно-экспериментальной деятельности состоит в наличии возможности управлять ходом изучения явления, здесь ребенок проявляет собственную активность и творчество в процессе получения новых знаний. Опытно-экспериментальную деятельность по развитию естественнонаучных понятий необходимо строить в соответствии с четырьмя этапами диалектического познания: основание - ядро - следствие – общие критические истолкования, а также с учетом обобщенного плана проведения опыта: цель - схема - ход - результат. Методика организации опытно-экспериментальной деятельности по развитию естественнонаучных понятий дошкольников и младших школьников раскрыта нами на примере понятия «свет». Развитие естественнонаучных понятий дошкольников и младших школьников эффективно в условиях личностно-ориентированного образования, обращенного к чувствам, индивидуально неповторимому миру человека. ...

09 05 2026 16:43:17

Еще:
Поддержать себя -1 :: Поддержать себя -2 :: Поддержать себя -3 :: Поддержать себя -4 :: Поддержать себя -5 :: Поддержать себя -6 :: Поддержать себя -7 :: Поддержать себя -8 :: Поддержать себя -9 :: Поддержать себя -10 :: Поддержать себя -11 :: Поддержать себя -12 :: Поддержать себя -13 :: Поддержать себя -14 :: Поддержать себя -15 :: Поддержать себя -16 :: Поддержать себя -17 :: Поддержать себя -18 :: Поддержать себя -19 :: Поддержать себя -20 :: Поддержать себя -21 :: Поддержать себя -22 :: Поддержать себя -23 :: Поддержать себя -24 :: Поддержать себя -25 :: Поддержать себя -26 :: Поддержать себя -27 :: Поддержать себя -28 :: Поддержать себя -29 :: Поддержать себя -30 :: Поддержать себя -31 :: Поддержать себя -32 :: Поддержать себя -33 :: Поддержать себя -34 :: Поддержать себя -35 :: Поддержать себя -36 :: Поддержать себя -37 :: Поддержать себя -38 ::