КОНЦЕПЦИЯ НАПРАВЛЕННОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ

1

• Авторы
• Файлы

Гаврильев С.С. Винокурова М.К. Павлова Е.С. Яковлева Л.П. Илларионова Т.С. Статья в формате PDF 118 KB Данная концепция разработана нами впервые и представляет собой новое направление фармакологии противотуберкулезных препаратов (ПТП), имеющих перспективу в химиотерапии больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих резистентные микобактерии туберкулеза (МБТ).

Для лучшего распределения в органах и тканях организма подобраны ПТП с необходимыми фармакологическими свойствами: изониазид с глубоким проникающим свойством, канамицин с органотропностью к легочной ткани, канамицин и изониазид со свойствами хелатного соединения с ионами металлов (Ag), изменяющего фармакодинамический эффект.

При биотрaнcформации препаратов особое значение в направленной фармакокинетике имеет полное выключение их первичной элиминации в печени и воздействия на желудочно-кишечный тpaкт с сохранением цельных молекул препаратов для сохранения фармакодинамического эффекта.

С целью повышения биодоступности ПТП нами предложены следующие пути:

1. Обойти при назначении препаратов патологически измененные органы пищеварения (желудок, печень) путем ректального введения препаратов;
2. Усилить проникающее действие изониазида и лидазы через пневмофиброзный барьер с использованием биофизического воздействия, направленного на ускорение микроциркуляции тканей, увлекающей за собой молекулы препаратов вместо белков-переносчиков в глубокие слои и фиброзные участки легкого. Единственным базисом для получения направленного эффекта глубокого проникновения изониазида и других водорастворимых препаратов является их межреберное внутримышечное введение с непосредственным ультразвуковым или лазерным воздействием на место инъекции в проекции воспалительной зоны. Изобретения получили соответственно названия «Метод глубокого фонофореза изониазида», «Метод глубокого фонофореза лидазы», «Метод глубокого фотофореза изониазида».
3. Получить эффект максимального распределения и всасывания в бронхах солюбилизированного рифампицина и растворов канамицина и изониазида, содержащих ионы серебра, а также ректально введенного озона. Методы лечения гнойных эндобронхитов получили соответствующие Патенты РФ.

Предпосылками возникновения концепции являются:

1. Отсутствие эффективного предыдущего этапа химиотерапии распространенных форм туберкулеза легких.
2. Возникновение толерантности МБТ и самого макроорганизма к антибактериальным препаратам.
3. Сопутствующие заболевания органов дыхания и пищеварения, снижающие эффективность химиотерапии.

Желательными эффектами направленной фармакокинетики являются:

1. Прямая доставка цельных неэлиминированных молекул препаратов в очаг туберкулезного воспаления.
2. Максимальный захват препаратов специфическими рецепторами до насыщения с учетом их органотропности и проникающего свойства в живые клетки.
3. Развитие локальной первичной и вторичной фармакологической реакции, приводящей к фармакодинамическому эффекту.
4. Освобождение препаратов от первичной печеночной элиминации.
5. Освобождение препаратов от инактивации, разрушения ферментами желудочно-кишечного тpaкта.

Установлены факторы, составляющие сущность направленной фармакокинетки:

1. Прямое попадание молекул гидрофильных препаратов в большой круг кровообращения, минуя печень.
2. Межреберное введение водорастворимых препаратов.
3. Ингаляционное и интратрахеальное введение органотропных и ионизированных растворов препаратов.
4. Доставка озона в большой круг кровообращения для распределения в бронхолегочной ткани.
5. Достижение интегрированного эффекта препаратов во взаимодействии с биофизическими средствами, антиоксидантами и лекарственными растениями.

В течение ряда лет нами были разработаны следующие индивидуализированные методы направленной фармакокинетики:

1. Ректальный капельный способ введения противотуберкулезных препаратов - Рацпредложение №760 Российского отраслевого значения.
2. Межреберное введение изониазида с непосредственным ультразвуковым воздействием на место инъекции (метод глубокого фонофореза изониазида) -Авторское свидетельство на изобретение №1819605.
3. Межреберное введение изониазида с непосредственным лазерным воздействием на место инъекции (метод глубокого фотофореза изониазида) - Патент РФ №2204408.
4. Метод эндобронхиального введения солюбилизированного рифампицина - Авторское свидетельство на изобретение №1804854.
5. Способ эндобронхиального лечения деструктивного туберкулеза легких с массивным бактериовыделением препаратами, растворенными в серебряной воде, - Патент РФ №2003335.
6. Способ лечения гнойного эндобронхита канамицином, растворенным в аммаргене - Патент РФ №2231379.
7. Способ лечения туберкулеза легких с сопутствующим гнойным эндобронхитом (с применением озона) - Патент РФ №2262938.
8. Способ лечения деструктивного туберкулеза легких, осложненного локальным пневмофиброзом, - Патент РФ №2284200.

Цель исследования - повышение эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких с сопутствующими заболеваниями органов дыхания, пищеварения, выраженным пневмофиброзом, множественными кавернами, с прогрессирующим течением и массивным бактеривыделением лекарственно-устойчивых популяций МБТ.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находился 621 больной деструктивным туберкулезом легких. Среди них неспецифические заболевания легких и бронхов встречались до 60% случаев, выраженный пневмофиброз - до 70%, хронические заболевания печени и желудка - до 63%, массивные деструкции - до 35%, прогрессирующее течение - до 17%, массивное бактериовыделение отмечалось у 24% больных, в том числе с лекарственной устойчивостью МБТ - 65%.

У больных проводились клинико-рентгенологические, бактериологические, иммунологические, биохимические, эндоскопические, экспериментальные и патоморфологические исследования. Для доказательства сущности направленной фармакокинетики ниже приводится сравнение уровней различных концентраций препаратов.

Результаты и их обсуждение

Нами установлена прямая зависимость фармакодинамического эффекта препаратов от уровня их концентрации в крови при различных методах введения. При этом отмечено преимущество ректального метода по наибольшей продолжительности создания высокой концентрации препарата в крови, перед внутривенным и перopaльным приемами.

Особенно выгодно отличается уровень совместной концентрации изониазида и ПАСК в крови больных при ректальном их введении. При этом хаpaктерным является синхронно высокая концентрация их в крови, которая сохраняется в течение 24 часов.

При глубоком фонофорезе изониазида прямая доставка изониазида в легочную ткань повышает его концентрацию восьмикратно.

Высокий фармакодинамический эффект при применении канаммаргена подтвержден экспериментально in vitro длительной бактерицидной активностью препарата в сравнении с аммаргеном соответственно 5 и 3 недели.

Создание высокой концентрации препаратов в крови, легких и бронхах сопровождается повышением эффективности лечения больных с осложненным деструктивным туберкулезом легких - прекращение бактериовыделения, включая полирезистентные популяции МБТ при всех методах направленной фармакокинетики ПТП (от 80,7 до 100%).

Высокая эффективность примененных нами методов направленной фармакокинетики ПТП объясняется механизмом лечебного действия данных методов, заключающихся в прямом попадании препаратов в большой круг кровообращения и усиления местной микроциркуляции при биофизическом воздействии, увлекающего вглубь легочной ткани и бронхов цельных молекул неэлиминированных препаратов с созданием депо препарата в пораженном участке легкого.

---