СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА МИОКАРД
Туберкулез в России в настоящее время является национальной проблемой, стоящей перед обществом, медицинской наукой и пpaктическим здравоохранением. Лечение больных туберкулезом требует длительного, непрерывного и одновременного приема 4-5 антибактериальных препаратов, которые, помимо терапевтического эффекта, нередко оказывают повреждающее действие на многие органы и системы. Побочные реакции на противотуберкулезные препараты, проявляющиеся в процессе химиотерапии, существенно ограничивают возможность ее проведения и снижают эффективность лечения больных туберкулезом легких. В последние годы в литературе пpaктически нет новых сведений о влиянии противотуберкулезных препаратов на миокард. Остаются малоизученными молекулярные механизмы побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. А в условиях комбинированной химиотерапии оценить негативные свойства каждого препарата не представляется возможным. В связи с этим представляется актуальным экспериментальное исследование кардиотоксического действия отдельных противотуберкулезных препаратов.
Целью настоящей работы явилось экспериментальное изучение и сравнение кардиотоксического действия противотуберкулезных препаратов.
Методы исследования. Эксперименты выполнены на 74 белых беспородных крысах-самцах массой 250-300 г. Опытные животные получали в течение 2-х месяцев противотуберкулезные препараты: первая группа - изониазид в дозе 15 мг/кг массы, вторая группа - рифампицин 10 мг/кг, третья - рифабутин 10 мг/кг, четвертая - этамбутол 25 мг/кг, пятая - пиразинамид 25 мг/кг, шестая - протионамид 15 мг/кг. Контролем служили интактные крысы. Для изучения сократительной функции миокарда были проведены исследования на изолированных сердцах крыс, лишенных регуляторных влияний организма (E.L. Fallen et al., 1967). Через 30 мин от начала перфузии, необходимых для стабилизации работы сердца, регистрировали давление в левом желудочке. На основании графического материала рассчитывали комплекс силовых и скоростных показателей: систолическое давление, диастолическое давление, развиваемое левым желудочком давление, скорость развития и скорость падения внутрижелудочкового давления, а также дефект диастолы, по изменению которых судили о состоянии сократительной функции сердца. Программа экспериментов на изолированных сердцах включала ряд методических приемов, позволяющих оценить функциональные резервы миокарда:1) навязывание частоты сердечных сокращений 300, 400, 500 мин -1 с целью определения дефекта диастолы и оценки кальциевого насоса сарколеммы и СПР (Ф.З. Меерсон, 1975); 2) положительный инотропный эффект в результате повышения концентрации Са2+ в перфузате с 2,5 до 7,5 ммоль/л, для оценки мощности кальциевого насоса сарколеммы и саркоплазматического ретикулума (СПР), ответственного за быстрое удаление избытка СА2+ из саркоплазмы и реализацию диастолического расслабления миокарда (Долгих В.Т., 1986-2002; Ф.З. Меерсон, 1978).
Результаты исследования. Перфузия сердец крыс, получавших изониазид в течение 2 месяцев, выявила выраженную депрессию сократительной функции, о чем свидетельствовало снижение силы и скорости сокращения. Значительно сниженным оказалось развиваемое давление (на 36%), а также скорости сокращения и расслабления миокарда. При приеме рифампицина и протионамида снижение силы и скорости сокращения составило 12,5% от контрольного уровня. Длительный прием рифабутина, этамбутола и пиразинамида не выявил достоверных различий показателей сократимости по отношению к контролю.
В условиях навязывания ритма высокой частоты оказалось еще более очевидным выявленное угнетение сократительной функции у крыс, получавших изониазид, рифампицин и протионамид. В частности, отмечалось повышение диастолического давления в 3-5 раза по сравнению с исходным уровнем (в контроле - в 1,5-2 раза), а также появление и неуклонное нарастание дефекта диастолы, который оказался в 2-3 раза больше, чем в контроле. Длительный прием рифабутина и пиразинамида также вызвал скрытые нарушения сократительной функции миокарда, которые удалось выявить при предъявлении сердцу повышенной нагрузки. Диастолическое давление и дефект диастолы в ответ на навязывание высокой частоты сокращения при приеме этих препаратов оказались достоверно выше, чем в контрольной группе. Возникновение неполного расслабления сигнализирует о том, что предъявленная нагрузка оказалась выше максимальной мощности кальциевого насоса сарколеммы и СПР, говоря о его повреждении в результате приема противотуберкулезных препаратов.
Увеличение содержания кальция в перфузате сопровождалось положительным инотропным эффектом. Максимальным он был в контрольной группе, где систолическое давление увеличивалось на 60%. У крыс, получавших изониазид, наблюдалось повышение систолического давления лишь на 39%. Гиперкальциевая перфузия интактных сердец сопровождалась увеличением диастолического давления в 1,7 раза, а у сердец крыс, получавших изониазид, - в 2,4 раза. Повышение диастолического давления говорит о нарушении расслабления миокарда и появлении контpaктур, более выраженном в опытных сердцах.
Результаты этих исследований свидетельствуют о повышении чувствительности сердец крыс, получавших противотуберкулезные препараты, к изменению концентрации кальция в омывающей жидкости. Известно, что в нормальных условиях при увеличении кальция в среде или саркоплазме происходит активация входящих в состав мембран СПР высокочувствительных к ионам кальция белков - Са-АТФазы и кальмодулина, при этом СПР осуществляет быстрое удаление ионов кальция из миофибрилл и тем самым обеспечивает их полное расслабление (В.И. Капелько, 1992). Нарушения, выявленные нами в опытах с перфузией изолированных сердец раствором с высоким содержанием кальция, свидетельствует о повреждении в результате приема изониазида и в меньшей степени других противотуберкулезных препаратов, кальциевого насоса, ответственного за своевременное и достаточно полное удаление избытка ионов кальция из саркоплазмы и расслабление сердечной мышцы.
Обсуждение результатов. Перфузия сердец крыс, получавших изониазид, выявила выраженную депрессию сократительной функции. При приеме рифампицина и протионамида снижение силы и скорости сокращения составило 12,5% от исходного уровня. Выявленные нарушения усугублялись при навязывании ритма высокой частоты, гиперкальциевой перфузии. У крыс, получавших пиразинамид и рифабутин, угнетение сократительной функции отмечалось лишь при проведении нагрузочных проб. У крыс, получавших этамбутол, не было зарегистрировано достоверного изменения показателей сократимости миокарда. Выявленное в результате приема противотуберкулезных препаратов угнетение сократительной функции миокарда являлось, по-видимому, следствием нарушения работы мембранных ионных насосов и, в первую очередь, Са-насоса сарколеммы и СПР.
Выводы: 1. Наибольшее кардиотоксическое действие при длительном приеме оказывает изониазид, менее выраженное рифампицин и протионамид.
2. На основании полученных экспериментальных данных можно рекомендовать исключить эти препараты из схем химиотерапии туберкулеза у лиц, имеющих сопутствующую сердечно-сосудистую патологию.
В статье рассматривается взаимодействие тел при различных скоростях и делается вывод о несправедливости постулата о постоянстве скорости света относительно любой системы отсчета. Дается также понятное с точки зрения классической механики объяснение зависимости длины и времени от скорости. ...
18 03 2024 0:17:36
Представлены результаты исследований инфpaкрасных спектров поглощения в образцах высушенной капли мочи. Применение метода ИК – спектроскопии для исследования образцов мочи в виде высушенной капли позволяет повысить диагностическую значимость молекулярного анализа. Полученные результаты могут быть использованы при разработке новых методов ранней диагностики различных заболеваний. ...
17 03 2024 5:49:54
Статья в формате PDF 124 KB...
16 03 2024 16:58:18
Статья в формате PDF 184 KB...
15 03 2024 22:51:51
Статья в формате PDF 122 KB...
14 03 2024 5:54:13
Статья в формате PDF 486 KB...
13 03 2024 0:36:47
Статья в формате PDF 113 KB...
12 03 2024 1:21:22
Статья в формате PDF 792 KB...
11 03 2024 22:50:12
Статья в формате PDF 119 KB...
10 03 2024 17:47:41
Статья в формате PDF 109 KB...
09 03 2024 16:19:50
07 03 2024 3:32:54
Статья в формате PDF 121 KB...
06 03 2024 9:55:59
Статья в формате PDF 105 KB...
05 03 2024 6:18:50
Статья в формате PDF 148 KB...
04 03 2024 8:35:37
Статья в формате PDF 112 KB...
03 03 2024 5:40:30
Статья в формате PDF 317 KB...
02 03 2024 5:14:54
Статья в формате PDF 113 KB...
01 03 2024 2:20:54
Статья в формате PDF 136 KB...
27 02 2024 7:23:54
Статья в формате PDF 121 KB...
26 02 2024 20:59:57
Статья в формате PDF 101 KB...
23 02 2024 19:18:20
Статья в формате PDF 294 KB...
22 02 2024 21:10:29
Статья в формате PDF 111 KB...
21 02 2024 21:15:32
Статья в формате PDF 118 KB...
19 02 2024 20:15:12
Статья в формате PDF 113 KB...
18 02 2024 6:19:39
Статья в формате PDF 294 KB...
17 02 2024 13:17:22
Статья в формате PDF 119 KB...
16 02 2024 4:38:55
Статья в формате PDF 115 KB...
15 02 2024 0:11:44
Статья в формате PDF 110 KB...
14 02 2024 22:48:31
Статья в формате PDF 239 KB...
12 02 2024 2:37:53
Статья в формате PDF 110 KB...
11 02 2024 4:11:33
Статья в формате PDF 103 KB...
10 02 2024 12:45:12
09 02 2024 4:35:26
Еще:
Поддержать себя -1 :: Поддержать себя -2 :: Поддержать себя -3 :: Поддержать себя -4 :: Поддержать себя -5 :: Поддержать себя -6 :: Поддержать себя -7 :: Поддержать себя -8 :: Поддержать себя -9 :: Поддержать себя -10 :: Поддержать себя -11 :: Поддержать себя -12 :: Поддержать себя -13 :: Поддержать себя -14 :: Поддержать себя -15 :: Поддержать себя -16 :: Поддержать себя -17 :: Поддержать себя -18 :: Поддержать себя -19 :: Поддержать себя -20 :: Поддержать себя -21 :: Поддержать себя -22 :: Поддержать себя -23 :: Поддержать себя -24 :: Поддержать себя -25 :: Поддержать себя -26 :: Поддержать себя -27 :: Поддержать себя -28 :: Поддержать себя -29 :: Поддержать себя -30 :: Поддержать себя -31 :: Поддержать себя -32 :: Поддержать себя -33 :: Поддержать себя -34 :: Поддержать себя -35 :: Поддержать себя -36 :: Поддержать себя -37 :: Поддержать себя -38 ::