СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВОЗМОЖНЫХ МЕХАНИЗМАХ СРЫВА ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ МАТЕРИ ПО ОТНОШЕНИЮ К АНТИГЕНАМ ПЛОДА КАК ВЕДУЩЕГО ФАКТОРА ИММУНОАЛЛЕРГИЧЕСКОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ ГЕСТОЗА. СООБЩЕНИЕ 2. О РОЛИ НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ПЛАЦЕНТОЙ ИММУНОСУПРЕССИР

1

• Авторы
• Резюме
• Файлы

Т.Н.Глухова Н.П.Чеснокова И.А.Салов О.М.Харитонова В обзоре изложены современные представления об этиологии и патогенезе гестоза. Показано значение как генетически детерминированного, так и обусловленного развитием воспалительного процесса гeнитaлий повышения проницаемости маточно-плацентарного барьера для антигенов плода. Рассмотрена роль иммунокомплексной патологии как пускового механизма в развитии гестоза, значение нарушения продукции плацентой белков беременности и цитокинов с иммуносупрессивным действием при осложненном течении беременности. Статья в формате PDF 115 KB

Среди распространенных теорий патогенеза гестоза ведущей является точка зрения о гиперреактивности организма матери на антигены плода, попадающие в ее кровоток и индуцирующие развитие аллергических реакций гумopaльного типа, в частности, иммунокомплексной патологии [5,11].

В то же время рядом исследователей выявлена тесная взаимосвязь между нарастанием уровня антител к антигенам клеточных мембран и наличием рано развивающегося тяжелого гестоза [3,17].

При иммунофлюоресцентном анализе почечных биоптатов у женщин в сроки от 8 дней до 1,5 лет после завершения беременности, сопровождавшейся развитием тяжелой формы гестоза, было обнаружено отложение иммуноглобулинов основных классов - IgG, IgM, IgA в эпителии клубочков почек, в стенке артерий, в мезангии у 15 из 17 обследованных женщин, что не хаpaктерно для здоровых женщин. Одновременно выявлено отложение С3 компонента комплемента в клубочках почек [8]. ысокая частота выявления в почечных биоптатах иммуноглобулинов различных классов и иммунных комплексов позволяет высказать точку зрения, согласно которой в основе развития полиорганной недостаточности при этой патологии лежит срыв иммунологической толерантности матери по отношению к антигенам плода и развитие системных иммуноаллергических реакций.

Касаясь происхождения потенциальных антигенов, обеспечивающих сенсибилизацию матери при развитии гестоза, следует отметить, что в оплодотворенной яйцеклетке выделяют по крайней мере 3 группы антигенов: отцовские аллоантигены, эмбриональные антигены, появляющиеся на определенном этапе развития, а также продукты женских пoлoвых путей. HLA-антигены появляются на клетках плода между 8 и 9 неделями эмбрионального развития   [7,13].

Следует отметить, что в пoлoвoм тpaкте женщины развита система местного иммунитета, представленная макрофагами, нейтрофилами, CD-4 и CD-8 Т-лимфоцитами, а также иммуноглобулинами классов IgG и IgA, содержащими антиcпepмальные антитела [4].

Несмотря на наличие указанных местных механизмов защиты, не происходит полной элиминации cпepматозоидов, нарушения имплантации оплодотворенной яйцеклетки и отторжения бластоцисты. Это обусловлено тем, что иммунная система беременной толерантна к антигенам эмбриона и плода в связи с наличием плацентарного барьера (трофобласта), обеспечивающего изоляцию фетального кровотока от иммунокомпетентных клеток матери. Кроме того, трофобласт обладает низкой плотностью антигенов тканевой гистосовместимости (HLA) и соответственно не обеспечивает возможного механизма "двойного распознавания" лимфоцитами антигенов плаценты [7,20].

Анализируя данные литературы, касающиеся возможных механизмов срыва иммунологической толерантности матери по отношению к антигенам плода, необходимо выделить следующие пусковые механизмы, приводящие к аутосенсибилизации матери антигенами плода и развитию гестоза:

• генетически детерминированнная  недостаточность продукции иммуносупрессирующих факторов плаценты, сцепленная с различными изоантигенами гистосовместимости (HLA B7, HLA B17 ,HLA B27 и др.) Замечено, что среди дочерей женщин с преэклампсией число заболеваний гестозом   в 8 раз выше, чем в нормальной популяции. Создана генетическая карта исключения, согласно которой имеет место аутосомно-рецессивный путь наследования заболевания.
• приобретенная форма патологии плаценты инфекционно-воспалительной природы, сопровождающаяся нарушением трофики и васкуляризации плаценты, изменением ее функциональной активности и соответственно недостаточностью продукции    цитокинов, обладающих иммуносупрессорным действием (ФНО-a, М-КСФ и ГМ-КСФ, ИЛ-6, ИЛ-8 и др ).

В настоящее время четко определена иммуносупрессирующая роль плаценты за счет продукции цитокинов и белков беременности, что препятствует отторжению плода как носителя генетически чужеродной информации. В связи с этим целесесообразно остановиться на соответствующих данных литературы. Хаpaктерной особенностью плаценты является синтез более 25 эмбриоспецифических белков, называемых иногда онкофетальными или paковоэмбриональными. В настоящее время предполагается, что именно фетальные белки играют решающую роль в индукции и поддержании иммунологической толерантности в системе мать-плод. Среди онкофетальных белков с иммуносупрессивным действием наиболее важная роль отводится трофобластическому β -гликопротеину (ТБГ) и α-фетопротеину (АФП), которые препятствуют отторжению плода во время беременности   [1, 16].

Следует отметить, что иммуномодулирующие свойства плаценты, препятствующие отторжению плода как носителя генетически чужеродной информации, обеспечиваются не только продукцией альфа-фетопротеина и трофобластического β-гликопротеина, но и различными цитокинами.

Как известно, плацента является важнейшим продуцентом гормонов, биологически активных соединений, цитокинов. За последнее 10-летие установлено что плацента и некоторые репродуктивные ткани способны синтезировать широкий спектр цитокинов (фактор некроза опухоли a, интерлейкины 1,2, 6, 8, 15, трaнcформирующий фактор роста β, колониестимулирующие факторы, интерфероны α и β). Цитокины плаценты обладают чрезвычайно высокой активностью и принимают непосредственное участие в механизмах, обеспечивающих физиологический уровень сосуществования генетически чужеродных организмов матери и плода при беременности [6,14,19].

Среди указанных цитокинов плаценты наиболее важная роль отводится фактору некроза опухолей α (ФНО-α). Рядом авторов было выявлено более высокое содержание указанного цитокина в крови женщин с преэклампсией по сравнению со здоровыми беременными [15].

Как указывалось выше, цитокинами плаценты и лимфоидной ткани являются ИЛ-6 и ИЛ-8, оказывающие иммуномодулирующие эффекты. ИЛ-6, продуцируемый трофобластом, является звеном цитокинового каскада фетоплацентарного комплекса, который, с одной стороны, реализует совместно с ИЛ-1 и ФНО-α перестройку эндокринной системы матери, а с другой - контролирует иммунные реакции в фетоплацентарной зоне. Не исключено, что в зоне контакта иммунокомпетентных клеток матери и плаценты ИЛ-6 препятствует эффекторным реакциям материнских лимфоцитов благодаря активации CD8+-клеток-супрессоров и блокирования реакций гиперчувствительности замедленного типа, лежащих в основе механизма отторжения тканей. Таким образом, выявленное рядом авторов уменьшение продукции ИЛ-6 у беременных с гестозом может быть одним из патогенетических факторов подавления иммуносупрессорных реакций и срыва иммунологической толерантности матери по отношению к антигенам плода. Иммуномодулирующими цитокинами плаценты являются ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-15,трaнcформирующий фактор роста b (ТРФ-β).

Известно, что плацента при беременности продуцирует два гемопоэтических фактора роста: гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ).

Наиболее существенными эффектами М- и ГМ-КСФ являются следующие: оба КСФ оказывают выраженные трофические эффекты на ткани плаценты; факторы способствуют притоку моноцитов и макрофагов в плацентарный компартмент, поддерживая их жизнеспособность и дифференцировку, а также выступают индукторами цитокинов. Отмечено снижение концентрации М-КСФ и ГМ-КСФ в сыворотке крови у беременных с гестозом [18].

Плацента продуцирует также интерфероны 1 типа ИНФ-α и ИНФ-β, оказывающие преимущественно депрессорные эффекты, однако в настоящее время в литературе в отношении значимости указанных цитокинов в отношении гестоза отсутствуют сколько-нибудь систематизированные данные.

Вышеизложенное делает очевидным тот факт, что недостаточность продукции лимфоидной тканью, макрофагальными элементами, плацентой цитокинов с иммуносупрессивной направленностью действия (ТРФ-β, ИНФ 1-го типа, М-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-2, ИЛ-6 , ИЛ-10, ИЛ-15) или усиление продукции цитокинов с иммуностимулирующим эффектом (ФНО-α,ИЛ-1) могут обеспечить срыв иммунологической толерантности лимфоидной системы матери по отношению к антигенам плода.

Нарушение продукции плацентой цитокинов и гормонов, регулирующих иммунный ответ, может носить не только наследственный хаpaктер, но и иметь место при локальных воспалительных процессах гeнитaлий инфекционной природы. Так, данные литературы свидетельствуют о том, что у погибших вследствие гестоза женщин оказался высоким процент сопутствующих гинекологических заболеваний, причем наиболее часто имели место воспалительные заболевания: сальпингооофорит, эндоцервицит, трихомониаз, острая гoнopeя, распространенний кондиломатоз наружных пoлoвых органов и влагалища и др. [9,10].

Молекулярно-клеточные механизмы этих процессов могут быть представлены в аспекте современных данных об общих закономерностях развития воспаления и формирования иммунных механизмов защиты у плода. Как известно, в случае развития острых и хронических воспалительных процессов гeнитaлий инфекционной природы (xлaмидиоз, уреаплазмоз, трихомониаз, бактериальная инфекция) неизменно возникает закономерное усиление продукции в фазу альтерации медиаторов воспаления с выраженным вазоактивным действием, вызывающих резкое повышение проницаемости сосудов, их расширение, явления тромбоза, эмболии, циркуляторной гипоксии, усугубляющей повышение проницаемости маточно-плацентарного барьера [2].

Повышение проницаемости маточно-плацентарного барьера и соответственно проникновение антигенов плода в кровоток матери, индукция иммунного ответа может иметь место и при различных формах экстрагeнитaльной патологии, хаpaктеризующейся развитием хронической циркуляторной гипоксии у больных с гипо- и гипертензивным синдромом, с сердечной и легочной недостаточностью, различными эндокринопатиями, патологией почек, сопровождающейся нарушением сосудистого тонуса, васкуляризации и трофики тканей [5,12].

При всех вышеперечисленных видах патологии в связи с развитием циркуляторной , дыхательной, тканевой гипоксии возможно нарушение трофики плаценты. При этом не только нарушается продукция цитокинов с иммуносупрессирующими свойствами, но и повышается проницаемость маточно-плацентарного барьера для эмбриональных антигенов, возникает проникновение их в системный кровоток с последующей индукцией иммунного ответа.

Анализ приведенных выше данных литературы убедительно свидетельствует о возможности срыва иммунологической толерантности матери по отношению к антигенам плода и развитию сенсибилизации материнского организма вследствие комплекса патогенетических факторов:

1. Генетически детерминированной недостаточности продукции плацентой иммуносупрессирующих гормонов и цитокинов.
2. Приобретенного повышения проницаемости маточно-плацентарного барьера для антигенов плода при одновременном подавлении продукции иммуносупрессирующих субстанций плацентой в случае развития инфекционного процесса в матке, плаценте и оболочках плода.

В случае развития системной циркуляторной, дыхательной, тканевой гипоксии и нарушения гемодинамики и микроциркуляции в маточно-плацентарном комплексе с последующим подавлением иммуносупрессивной функции плаценты при экстрагeнитaльной патологии (сердечная и легочная недостаточность, ожирение, эндокринопатии).

ЛИТЕРАТУРА.

1. Абелев Г.И. Альфа-фетопротеин: биология, биохимия, молекулярная генетика.// Иммунология.- 1994.-№3.-с 4-10.
2. Алмaзoв В.А., Петришев Н.Н., Шдяхто Е.В., Леонтьева Н.В. Клиническая патофизиология. М.: ВУМНЦ, 1999.-464 с.
3. Глухова Т.Н. О взаимосвязи уровня циркулирующих иммунных комплексов в крови и тяжести клинических проявлений гестоза.- Актуальные проблемы патофизиологии. -Сб науч тр.-.-С-Пб.,2002.-с.22-23.
4. Клиническая иммунология и аллергология // Под ред. Л.Йегер:Пер. с нем.-М.: Медицина, 1986.-Т.3.-448с.
5. Кулаков В.И., Мурашко Л.Е. Новые подходы к терминологии и лечению гестоза// Акуш. и гин.-1998-№5.-с.3-6.
6. Медуницын Н.В. Цитокины и аллергия //Иммунология, 1999, №5, с 5-8.
7. Милер И. Иммунитет человеческого плода и новорожденного.-Прага: Авиценум, 1983-228с.
8. Мурашко Л.Е., Ильинский И.М., Мойсюк Я.Г. и др. Морфология почек после перенесенной эклампсии // Проблемы беременности, 2001, №4, с.39-42.
9. Пестрикова Т.Ю., Юрасова Е.А., Нестеренко Т.Г. и др. Возможности прогнозирования гестоза и тактика ведения беременности // Проблемы беременности, 2001, №3, с 55.
10. Репина М.А. Ошибки в акушерской пpaктике.- Л., 1988-247с.
11. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Пpaктическое акушерство.- М., 1997.
12. Сидорова И.С. Поздний гестоз.-М., 1996.-222с.
13. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Г. Иммунология и иммунопатология детского возраста. М., Медицина, 1996.-383с.
14. Ширшев С.В. Цитокины плаценты в регуляции иммуноэн-докринных процессов при беременности //Успехи совр. биол., 1994, Т.114, вып.2, с.223-239.
15. Benyo D.F., Smarason A., Redman C.W. et al. Expression of inflammatory cytokines in placentas from women with preeclampsia //J.Clin. Endocrinol. Metab., 2001 Jun; 86(6): 2505-2512.
16. Саrdoso E., Valdes G., Comini E., Matera L. Effect of human alpha-fetoprotein on native and in vitrostimulated NK activity// J.Clin. Lab. Immunol.-1991.-v.-34.-№4.-p.183.
17. Lacasing L., Poston L. Adverse pregnancy outcome in the antiphospholipid syndrome: focus for future research // Lupus.-1997.- v.6.- p.681-684.
18. Matsubara K., Ochi H., Kitagawa H. et al. Concentration of serum granulocyte-colonystimulating factor in normal pregnancy and   preeclampsia   //Hypertension   in   Pregnancy.-1999.-v.18, Iss.1,p.95-106.
19. Ong C.Y., Liao A.W., Cacho A.M. et al. First-trimester maternal serum levels of placenta growth factor as predictor of preeclampsia and fetal growth restriction //Obstet. Gynecol.-2001-v.98 (4): 608-611.
20. Parcer Ed.C.W. Clinical Immunology.-Philadelphia:Saunders, 1980.- 752p.

---