Целиакия – современные представления о патогенезе и классификация (обзор) > Полезные советы
Тысяча полезных мелочей    

Целиакия – современные представления о патогенезе и классификация (обзор)

Целиакия – современные представления о патогенезе и классификация (обзор)

Мальков П.Г. Москвина Л.В. Данилова Н.В. Целиакия – энтеропатия, обусловленная развитием неадекватной иммунной реакции в ответ на поступление глютена – белка, содержащегося в злаковых, – в просвет тонкой кишки. Распространенность заболевания составляет 0,5-1,0 % в популяции. Большинство больных являются носителями мутировавшего лейкоцитарного гена DQ2/DQ8. В обзоре обсуждаются современные представления о патогенезе целиакии и классификация Marsh, дополненная Oberhuber. «Золотым стандартом» диагностики целиакии является биопсийное исследование. Диагностически значимыми морфологическими критериями целиакии являются атрофия ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки, гиперплазия крипт увеличение числа межэпителиальных лимфоцитов, лимфо-плазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки. В плане лечения наиболее эффективна строгая аглютеновая диета, обсуждается возможность применения заместительной ферментной терапии. Статья в формате PDF 300 KB целиакияглютенатрофия слизистой оболочки тонкой кишки.

Целиакия (глютеновая энтеропатия, спру европейская, спру нетропическая, идиопатическая стеаторея) - заболевание, сопровождающееся атрофией ворсин слизистой оболочки тонкой кишки, развитием мальабсорбции на фоне употрeбления в пищу глютенсодержащих продуктов.

Заболевание описано во II веке нашей эры греческим врачом Аретеем (Aretaeus of Cappadocia) и было названо "koeliakos" (греч. - "страдание кишечника") [3], классическое описание клинической картины представил S. Gee [8]. W.K. Dicke впервые связал целиакию с дефицитом пшеничного хлеба (наблюдения выполнены в годы Второй мировой войны) и предложил бесхлебную диету для этих больных [5].

Распространенность целиакии существенно отличается в разных странах мира, в среднем составляя 0,5-1,0% от общего числа населения планеты. Значительный разброс показателей объясняется высокой частотой скрытых и атипичных форм заболевания - 7-10 случаев на 1 диагностированный [10].

Главным инициирующим фактором целиакии являются глютены (группа растительных белков фpaкций проламинов и глютелинов, содержащихся в злаковых). У генетически предрасположенных людей эти протеины вызывают неадекватную реакцию слизистой оболочки тонкой кишки. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Чаще всего (91%) повреждаются аллели HLA-DR3 и HLA-B8 (dq6) [20].

Механизмы манифестации заболевания остаются невыясненными. В литературе активно обсуждаются две теории развития болезни - иммунная и токсическая.

По данным J. Gass [7] у больных целиакией наблюдается недостаток ферментов: глутамин-специфической цистеин эндопротеазы и пролил эндопептидазы. Полагают, что в результате нарушения метаболизма в просвете кишки накапливается глютен и его недоращепленные продукты (фpaкции глиадина), оказывающие прямое токсическое действие на энтероциты, следствием чего является атрофия слизистой тонкой кишки и развитие симптомов целиакии. Эта теория подтверждается полным восстановлением слизистой оболочки тонкой кишки на фоне аглютеновой диеты, эффективностью применяемой в последние несколько лет ферментотерапии [19].

Другая распространенная теория - иммунологическая. После всасывания в слизистой тонкой кишки глиадины подвергаются дезамидированию (фермент - тканевая трaнcглутаминаза).

В результате мутации в гене HLA-1, дезамидированный глиадин как антиген способен активировать иммунный ответ организма [16].

Через Т-клеточный рецептор (TCR) активируются CD4+, CD8+ Т-лимфоциты, запускается цитокиновый каскад, индуцируется апоптоз энтероцитов [14] и продукция антител (рис 1).

 

Рис. 1. Стадии развития иммунного ответа при целиакии [8]

Пусковыми цитокинами целиакии являются NF-kB, INF-γ, IL-15. Глиадин опосредованно вызывает фосфолирирование ингибитора NF-kB (Nuclear Factor kappaB), что приводит к активации последнего. NF-kB запускает экспрессию провоспалительных цитокинов и молекул адгезии (рис 2). В результате местно развивается реакция воспаления [9].  

INF-γ вызывает выброс ферментов (например, матриксной металлопротеиназы), повреждающих энтероциты, провоспалительных цитокинов, снижение синтеза иммуноглобулина А.IL-15 активирует межэпителиальные лимфоциты. Фpaкция представлена TCRγδ CD4+, CD8+, CD56+, CD103+ T-лимфоцитами. После активации клетки приобретают цитотоксичность, экспрессируют провоспалительные цитокины (IL-2,-7,-8,-15), индуцируют апоптоз энтероцитов [18].

Межэпителиальные лимфоциты регулируют целостность плотных контактов (tight junction) кишечного эпителия: γ,δ цепи TCR участвуют в фосфорилировании сериновых остатков окклюдина [12]. В результате перестройки цитоскелета повышается проницаемость эпителия и увеличивается проникновение глиадина в собственную пластинку слизистой.

Запускается каскад антителообразования: Т-клетки выступают в роли антиген-презентирующих клеток для В-лимфоцитов, выpaбатывающих антитела к глиадину. Образуются перекрестные антитела к тканевой трaнcглутаминазе, эндомизию.

Антитела к трaнcглутаминазе имеют сродство к Toll-like рецепторам 4 типа (TLR4) на поверхности межэпителиальных лимфоцитов. Комплексы антиген-антитело вызывают повреждение энтероцитов. На их поверхности начинается экспрессия MICA, MICB - рецепторов, активирующих межэпителиальные лимфоциты. Таким образом местная воспалительная реакция генерализуется. Вместе с тем запускается каскад системных аутоиммунных реакций (тиреоидит, сахарный диабет первого типа, дерматит) и развитие заболевания приобретает молниеносный хаpaктер.

 

Рис. 2. Запуск цитокинового каскада при целиакии [9]

Диагностика целиакии длительное время была трудна и основывалась на клинических наблюдениях. Значимые симптомы (в приоритетном порядке): хроническая диарея, атаксия, анемия, герпетиформный дерматит, повышение трaнcаминаз, эпилепсия, бесплодие, периферическая нейропатия, рецидивирующий перикардит, потеря веса, диабет первого типа или патологии щитовидной железы в анамнезе, семейный анамнез целиакии, недостаточность IgA, осеопороз, снижение D-ксилозы, частый кариес [1]. С развитием медицинских технологий широкое применение нашли серологические и генетические методы исследования.

Биопсийное исследование - «золотой стандарт» диагностики целиакии. В 1969 году Европейским обществом гастроэнтерологов приняты диагностически значимые морфологические критерии целиакии: высота кишечных ворсинок менее 200 мкм (норма 270-300 мкм), гипертрофия и увеличение глубины крипт до 250-600 мкм, увеличение числа межэпителиальных лимфоцитов более 40 на 100 эпителиоцитов, лимфо-плазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки. В 1990 году при пересмотре в перечень ранее установленных критериев диагноза включена эффективность аглютеновой диеты.

Гистологическая классификация предложена Маршем [13] и предусматривает выделение четырех стадий развития болезни. В 1999 Oberhuber G. с соавт. предложили более детальную градацию III стадии [17]. Используемая в настоящее время версия классификации Marsh приводится ниже.

Marsh I (воспалительная) - структура слизистой оболочки не изменена, наблюдается лимфоцитарная инфильтрация подслизистой, увеличение числа межэпителиальных лимфоцитов на верхушке ворсинок;

Marsh II (лимфоцитарный энтерит) - гиперплазия крипт, укорочение ворсинок, увеличение числа митозов, изменение соотношение крипта/ворсинка меньше 1:3-1:5;

Marsh III (деструкция) - атрофия ворсинок; Marsh IIIA - парциальная атрофия ворсинок, соотношение крипта/ворсинка меньше 1; Marsh IIIB - субтотальная атрофия ворсинок; Marsh IIIC - тотальная атрофия ворсинок, слизистая оболочка тонкой кишки напоминает слизистую оболочку толстой кишки («кишечник-труба»);

Marsh IV (гипопластическая атрофия) - необратимая атрофия с резким истончением слизистой оболочки тонкой кишки. Наблюдается крайне редко.

В литературе обсуждается мнение, что IV стадия целиакии представлена изменениями, развившимися на фоне Т-клеточной лимфомы - редкого осложнения тяжелого течения заболевания [11, 4]. Предположительно пусковым механизмом развития лимфомы является гиперсекреция IL-15 [15]. В место воспаления привлекаются активированные межэпителиальные лимфоциты (Т-киллеры), из которых строится опухоль [21].

В 2005 г. G.R. Corazza, V. Villanacci предложена принципиально новая трехстадийная система классификации заболевания (рис. 3), в основу которой положены относительные величины (соотношение высоты ворсинок и глубинны крипт) [2]:

 

Рис. 3. Классификация целиакии по Corazza [2]

Классификация Corazza не отражает пато- и морфогенеза (стадийности) заболевания, однако простота, лаконичность и удобство использования ее обеспечивают постепенное вытеснение классификации Marsh.

Несмотря на активные исследования патогенеза целиакии, остается немало вопросов. Каков механизм манифестации заболевания? Почему при соблюдении аглютеновой диеты стойкая аутоиммунная реакция подвергается обратному развитию? Как происходит восстановление ультрамикроскопической структуры эпителия? Где грань между воспалительной инфильтрацией собственной пластинки слизистой оболочки и развитием Т-лимфомы? Какую роль в патогенезе заболевания играют межэпителиальные лимфоциты? Возможна ли полноценная заместительная ферментная терапия?

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

  1. Научно-техническая библиотека [электронный ресурс] / Ревнова М.О., 2001. Целиакия у детей. Учебно-методическое пособие для врачей и студентов медицинских факультетов - электронные данные. - СПб.: 2001 - Режим доступа: http://www.sciteclibrary.ru, свободный. Загл. с экрана.
  2. Corazza GR, Villanacci V. // J Clin Pathol. - 2005. - Jun; 58(6): 573-4.
  3. Cataldo F., Montalto G. // World J Gastroenterol. - 2007. - April 21; 13(15): 2153-2159.
  4. Daum S, Weiss D, Hummel M, Ullrich R, Heise W, Stein H, Riecken EO, Foss HD; Intestinal Lymphoma Study Group. // Gut. - 2001. - Dec; 49(6):804-12.
  5. Dicke WK. // Utreacht, The Netherlands: Univ of Utreacht, - 1950.
  6. Fasano A., Shea-Donohue T. // Nature Clinical Practice Gastroenenterology & Hepatology, - 2005. -2, 416-422doi: 10.1038/ ncpgasthep0259.
  7. Gass J, Bethune MT, Siegel M, Spencer A, Khosla C. // Gastroenterology. - 2007. - Aug; 133(2):472-80.
  8. Gee S. // Saint Bartholomew´s Hospital Reports. - 1888. - 24:17-20.
  9. Helms S. // Alternative Medicine Review. - 2005. - Sep; 10(3):172-92.
  10. Holtmeier W., Caspary W.F. // Orphanet J Rare Dis. - 2006. - 1: 3.
  11. Katoh A, Ohshima K, Kanda M, Haraoka S, Sugihara M, Suzumiya J, Kawasaki C, Shimazaki K, Ikeda S, Kikuchi M. // Leuk Lymphoma. - 2000. - Sep; 39 (1-2):97-111.
  12. Kucharzik T, Walsh SV, Chen J, Parkos CA, Nusrat A. // Am J Pathol. - 2001. - Dec; 159(6):2001-9.
  13. Marsh MN, Crowe PT. // Baillieres Clin Gastroenterol. - 1995. - Jun; 9(2):273-93.
  14. Mazzarella G, Stefanile R, Camarca A, Giliberti P, Cosentini E, Marano C, Iaquinto G, Giardullo N, Auricchio S, Sette A, Troncone R, Gianfrani C. // Gastroenterology. - 2008. - Apr; 134(4):1017-27. Epub 2008 Jan 11.
  15. Mention JJ, Ben Ahmed M, Bègue B, Barbe U, Verkarre V, Asnafi V, Colombel JF, Cugnenc PH, Ruemmele FM, McIntyre E, Brousse N, Cellier C, Cerf-Bensussan N. // Gastroenterology. - 2003. - Sep; 125(3):730-45.
  16. Molberg, O., McAdam S., Lundin K.E.A., Kristiansen C., Arentz-Hansen H., Kett K., and Sollid L. M. // Eur. J. Immunol.- 2001. - May; 31(5):1317-23.
  17. Oberhuber G, Granditsch G, Vogelsang H. // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 1999. - Oct; 11(10):1185-94.
  18. Shiner M, Eran M, Freier S, Faber J., Branski D. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 1998. - Oct; 27(4):393-6.
  19. Siegel M, Bethune MT, Gass J, Ehren J, Xia J, Johannsen A, Stuge TB, Gray GM, Lee PP, Khosla C. // Chem Biol. - 2006 - Jun; 13(6):649-58.
  20. Tighe MR, Hall MA, Barbado M, Cardi E, Welsh KI, Ciclitira PJ. // Tissue Antigens. - 1992. - Aug; 40(2):90-7.
  21. Yuan CM, Stein S, Glick JH, Wasik MA. // Arch Pathol Lab Med. - 2003. - Mar; 127(3):e142-6.


Периферическая иннервация при сахарном диабете

Периферическая иннервация при сахарном диабете Статья в формате PDF 112 KB...

21 06 2022 19:46:42

ПЕРЕХОДНЫЕ СЛОИ МЕЖДУ ПЛАЗМОЙ И АНОДОМ

ПЕРЕХОДНЫЕ СЛОИ МЕЖДУ ПЛАЗМОЙ И АНОДОМ Статья в формате PDF 128 KB...

19 06 2022 22:16:47

ГИС ДЛЯ ОЦЕНКИ РИСКА В СИСТЕМАХ БЕЗОПАСНОСТИ

ГИС ДЛЯ ОЦЕНКИ РИСКА В СИСТЕМАХ БЕЗОПАСНОСТИ Статья в формате PDF 99 KB...

18 06 2022 22:35:46

ДОЛГОВЕЧНОСТЬ ПОЛИМЕРНЫХ КОНСЕРВАНТОВ ПАМЯТНИКОВ

ДОЛГОВЕЧНОСТЬ ПОЛИМЕРНЫХ КОНСЕРВАНТОВ ПАМЯТНИКОВ Статья в формате PDF 133 KB...

12 06 2022 16:23:53

ДИНАМИКА ПРИЧИН СМЕРТНОСТИ ОТ САХАРНОГО ДИАБЕТА

ДИНАМИКА ПРИЧИН СМЕРТНОСТИ ОТ САХАРНОГО ДИАБЕТА Исследуется динамика причин cмepтности от сахарного диабета за период с 2000 по 2005гг по материалам отделения эндокринологии МУЗ ГКБ №3 им. С.М.Кирова. За исследуемый период наблюдалось снижение cмepтности от сахарного диабета. Непосредственными причинами cмepти от сахарного диабета послужили: диабетическая кома, гипогликемическая кома, хроническая почечная недостаточность (ХПН), гангрена, осложненная сепсисом. Наиболее частой причиной cмepти от СД в течение всего периода исследования являлась гангрена, осложненная сепсисом. ...

10 06 2022 8:16:23

ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ФОРМИРОВАНИЯ НАВЫКОВ ЗДОРОВОГО ОБРАЗА ЖИЗНИ УЧАЩИХСЯ СЕЛЬСКИХ ШКОЛ ВО ВНЕКЛАССНОЙ РАБОТЕ

ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ФОРМИРОВАНИЯ НАВЫКОВ ЗДОРОВОГО ОБРАЗА ЖИЗНИ УЧАЩИХСЯ СЕЛЬСКИХ ШКОЛ ВО ВНЕКЛАССНОЙ РАБОТЕ В этой статье рассматриваются вопросы применения инновационных технологии формирования навыков здорового образа жизни учащихся сельских школ во внеурочное время. ...

09 06 2022 6:24:35

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРАХ И ФАКТОРАХ РИСКА РАЗВИТИЯ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ. СООБЩЕНИЕ 1. ОЦЕНКА ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ СИТУАЦИИ. КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИ

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРАХ И ФАКТОРАХ РИСКА РАЗВИТИЯ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ  ЭНДОМЕТРИЯ. СООБЩЕНИЕ 1. ОЦЕНКА ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ СИТУАЦИИ. КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИ В работе представлен анализ данных литературы и собственных клинико–лабораторных обследований пациенток с дисфункциональными маточными кровотечениями и подтвержденным диагнозом гиперплазии эндометрия, позволивший дать оценку эпидемиологической ситуации, а также состояния вопроса о классификации и патоморфологической хаpaктеристике различных видов гиперпластических процессов эндометрия. ...

03 06 2022 7:33:31

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ ОДОНТОМЕТРИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ И ПРОБЛЕМЫ РЕДУКЦИИ ЖЕВАТЕЛЬНОГО АППАРАТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СОМАТО- И КЕФАЛОТИПА СРЕДИ НАСЕЛЕНИЯ ПЕНЗЕНСКОЙ ОБЛАСТИ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ ОДОНТОМЕТРИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ И ПРОБЛЕМЫ РЕДУКЦИИ ЖЕВАТЕЛЬНОГО АППАРАТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СОМАТО- И КЕФАЛОТИПА СРЕДИ НАСЕЛЕНИЯ ПЕНЗЕНСКОЙ ОБЛАСТИ В статье актуализируются вопросы региональных особенностей взаимосвязи одонтометрических показателей и проблемы редукции жевательного аппарата в зависимости от сомато- и кефалотипа, приведены методы и результаты проведенного исследования на территории Пензенского региона. ...

31 05 2022 13:32:23

ОБ ИСТОРИИ ЖИЗНИ НА ЗЕМЛЕ

ОБ ИСТОРИИ ЖИЗНИ НА ЗЕМЛЕ Статья в формате PDF 101 KB...

30 05 2022 4:13:13

СПОРНЫЕ ВОПРОСЫ УГОЛОВНОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТИ ЗА НЕЗАКОННОЕ ПОЛУЧЕНИЕ КРЕДИТА

СПОРНЫЕ ВОПРОСЫ УГОЛОВНОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТИ ЗА НЕЗАКОННОЕ ПОЛУЧЕНИЕ КРЕДИТА Уголовный кодекс РФ предусматривает ответственность за незаконное получение кредита (ст. 176). Несмотря на достаточно длительный срок существования данной нормы и устойчивую пpaктику привлечения к уголовной ответственности за данное деяние в науке остается много дискуссионных вопросов, касающихся конструкции состава преступления, предусмотренного ст. 176 УК РФ, а также субъекта данного преступления. В результате проведенного исследования предлагается новая редакция ч. 1 ст. 176 УК РФ. ...

28 05 2022 6:59:58

ВОДНЫЕ РЕСУРСЫ ИРКУТСКОЙ ОБЛАСТИ

ВОДНЫЕ РЕСУРСЫ ИРКУТСКОЙ ОБЛАСТИ Статья в формате PDF 277 KB...

25 05 2022 10:43:46

ФОРМА И ТОПОГРАФИЯ СЛЕПОЙ КИШКИ У МОРСКОЙ СВИНКИ

ФОРМА И ТОПОГРАФИЯ СЛЕПОЙ КИШКИ У МОРСКОЙ СВИНКИ Слепая кишка морской свинки имеет форму витка толстой спирали и большие относительные размеры, занимает большую часть каудальной половины брюшной полости, охвачена первой петлей восходящей ободочной кишки. Она сжимает слепую кишку, которая образует складки. ...

21 05 2022 1:33:52

РЕЛЬЕФ ОКРЕСТНОСТЕЙ Г. КАДНИКОВА

РЕЛЬЕФ ОКРЕСТНОСТЕЙ Г. КАДНИКОВА Статья в формате PDF 87 KB...

20 05 2022 17:40:32

АКТУАЛЬНОСТЬ ЭКОЛОГИЧЕСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ

АКТУАЛЬНОСТЬ ЭКОЛОГИЧЕСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ Статья в формате PDF 129 KB...

19 05 2022 19:39:25

АВТОМАТИЧЕСКОЕ ЗАПОЛНЕНИЕ БАЗ ДАННЫХ

АВТОМАТИЧЕСКОЕ ЗАПОЛНЕНИЕ БАЗ ДАННЫХ Статья в формате PDF 270 KB...

18 05 2022 6:42:52

Еще:
Поддержать себя -1 :: Поддержать себя -2 :: Поддержать себя -3 :: Поддержать себя -4 :: Поддержать себя -5 :: Поддержать себя -6 :: Поддержать себя -7 :: Поддержать себя -8 :: Поддержать себя -9 :: Поддержать себя -10 :: Поддержать себя -11 :: Поддержать себя -12 :: Поддержать себя -13 :: Поддержать себя -14 :: Поддержать себя -15 :: Поддержать себя -16 :: Поддержать себя -17 :: Поддержать себя -18 :: Поддержать себя -19 :: Поддержать себя -20 :: Поддержать себя -21 :: Поддержать себя -22 :: Поддержать себя -23 :: Поддержать себя -24 :: Поддержать себя -25 :: Поддержать себя -26 :: Поддержать себя -27 :: Поддержать себя -28 :: Поддержать себя -29 :: Поддержать себя -30 :: Поддержать себя -31 :: Поддержать себя -32 :: Поддержать себя -33 :: Поддержать себя -34 :: Поддержать себя -35 :: Поддержать себя -36 :: Поддержать себя -37 :: Поддержать себя -38 ::