НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В СИСТЕМЕ: ГИПОТАЛАМУС-ГИПОФИЗ-КОРА НАДПОЧЕЧНИКОВ ПРИ ВОСПАЛЕНИИ > Полезные советы
Тысяча полезных мелочей    

НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В СИСТЕМЕ: ГИПОТАЛАМУС-ГИПОФИЗ-КОРА НАДПОЧЕЧНИКОВ ПРИ ВОСПАЛЕНИИ

НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В СИСТЕМЕ: ГИПОТАЛАМУС-ГИПОФИЗ-КОРА НАДПОЧЕЧНИКОВ ПРИ ВОСПАЛЕНИИ

Гриневич В.В. Волкова О.В. Акмаев И.Г. Статья представляет собой краткий обзор, посвященный новой медико-биологический дисциплине – нейроиммуноэндокринологии. Взаимодействие нервной, эндокринной и иммунной систем рассматривается на примере гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАС) в условиях острого и длительного воспаления. Статья главным образом базируется на собственных данных авторов, обнаруживших гипперреактивность ГГАС на новый иммунный стимул в условиях хронически текущего воспаления – аутоиммунного заболевания (артрит). Статья в формате PDF 139 KB На рубеже двух столетий зародилась новая интегральная медико-биологическая дисциплина нейроиммуноэндокринология, которая объединяет и координирует исследования, направленные на изучение механизмов взаимодействия основных регулирующих систем нервной, эндокринной и иммунной [1,2]. Отправной точкой для выделения этой области знаний как самостоятельной дисциплины стали яркие открытия,

сделанные в начале и середине ХХ столетия, когда было показано, что нейроны гипоталамической области мозга способны, сохраняя присущую им организацию и импульсную активность, секретировать пептидные нейрогормоны [3,4]. Первоначально это относилось к способности крупноклеточных нейронов гипоталамуса синтезировать нонапептиды (окситоцин, вазопрессин и их гомологи), трaнcпортировать их по аксонам в заднюю долю гипофиза и оттуда выделять в общий кровоток. Последнее роднило нервные клетки гипоталамуса с эндокринными, с секреторными клетками эндокринных желез, поэтому сам феномен был назван нейросекрецией [5].

Впоследствии выяснилось, что нейросекреция свойственна также тем популяциям мелкоклеточных нейронов гипоталамуса, которые регулируют гормональные функции передней доли гипофиза с помощью стимулирующих нейрогормонов (либеринов) и тормозящих нейрогормонов (статинов), трaнcпортируемых в переднюю долю гипофиза гумopaльным путём через кровоток портальной системы гипофиза [6].


Наконец, когда по аналогии с клетками гипофиза, на мембранах секреторных нейронов гипоталамуса были выявлены рецепторы к гормонам периферических эндокринных желез, стали понятны механизмы гипоталамической регуляции эндокринных функций. В их основе, как было установлено ранее для гипофиза, лежит принцип обратной связи, который определяет работу контролирующих механизмов [6].

Эти яркие открытия и вытекающие из них заключения стали краеугольным камнем, который лёг в основу новой для того времени области знаний - нейроэндокринологии. Родившись на стыке казалось бы различных дисциплин, нейробиологии и эндокринологии, нейроэндокринология дала новое измерение нашим знаниям о механизмах, лежащих в основе регуляции важнейших гомеостатических функций. Родившись на стыке различных дисциплин, нейроэндокринология оказалась важной ветвью нейронаук. Она раскрыла эндокринные функции мозга и подняла завесу над некоторыми его тайнами.

Между тем удивительные факты продолжали накапливаться, однако фокус новых открытий сместился в область иммунологии. Стало обнаруживаться большое сходство в организации и функционировании нервной и иммунной систем. Если выше при обсуждении общности нервной и эндокринной систем упоминалось о том, что нейроны, сохраняя специфическую организацию и функцию (генерирование и распространение нервных импульсов) могут одновременно

функционировать как эндокринные клетки, то оказалось, что аналогичное можно сказать и о клетках иммунной системы. Участвуя в регуляции гомеостаза с помощью специфических иммунных механизмов, эти клетки оказались способными экспрессировать рецепторы ко многим сигнальным молекулам, опосредующим воздействия нейроэндокринной системой [2,7], а также синтезировать некоторые эволюционно древние (консервативные) пептиды. В их ряду заслуживают упоминания нейропептиды, тахикинины, инсулиновые гормоны, проопиомеланокортин, дериватами которого являются АКТГ, β-эндорфин и меланоцит-стимулирующий гормон, и, наконец, гормон роста и пролактин, рецепторы которых относятся к большому семейству гемопоэтиновых - рецепторов к интерлейкинам, эритропоэтину, гранулоцитарно-макрофагальному колониеобразующему фактору [7-9].

При  анализе  сходства  в  организации нервной и иммунной систем привлекает внимание тот факт, что обе системы состоят из большого числа фенотипически различающихся клеток, организованных в сложные сети. В пределах такой сети клетки взаимосвязаны и функционируют по принципу обратной связи, когда пусковым сигналом служит адекватный раздражитель, а конечный ответ направлен на обеспечение полезного результата. Различие заключается в том, что в нервной системе клетки жестко фиксированы в прострaнcтве, тогда как в иммунной они непрерывно перемещаются и лишь кратковременно взаимодействуют друг с другом.

Наиболее демонстративно взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем проявляются в реакции стресс. Известно, что эта защитная биологическая реакция развивается в ответ на действие широкого спектра агрессивных факторов внешней среды, таких как микробные, температурные, болевые агенты, факторы неподвижности, гравитации, психоэмоциональные воздействия и ряд других. При всех этих воздействиях активируется гипоталамо-гипофизарноадренокортикальная система (ГГАС).

Центральным звеном этой системы являются нейроэндокринные нейроны паравентрикулярного ядра (ПВЯ) гипоталамуса, синтезирующие кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ). Их аксоны следуют к наружной зоне срединного возвышения, откуда КРГ поступает в портальный кровоток, достигая клеток аденогипофиза. КРГ через рецепторы 1 типа, активирующие цАМФ, стимулирует синтез проопиомеланокортина (ПОМК) и его деривата АКТГ. Последний вызывает выделение и синтез глюкокортикоидов, которые оказывают множество общеизвестных эффектов, в том числе ограничивают распространение воспаления. Важно подчеркнуть, что помимо КРГ, в мелкоклеточных нейронах гипоталамуса синтезируется еще один нейрогормон - вазопрессин (ВП), который через рецепторы 1б типа действует синергично с КРГ на АКТГ клетки гипофиза [10,11].

Ещё Ганс Селье, впервые описавший стресссиндром, отмечал, что иммунная система остаётся небезразличной к стрессу. Позднее были исследованы механизмы, с помощью которых иммунная система вовлекается в стрессовые реакции. Так, было показано, что в ответ на действие патогенных агентов макрофаги и лимфоциты выделяют широкий спектр регуляторных пептидов, объединенным общим названием цитокинов.  Эти иммунные пептиды способен проникать в мозг через гемато-энцефалический барьер в тех его участках, где существуют "окна" для подобного рода веществ. К ним относятся система циркумвентрикулярных органов (срединное возвышение нейрогипофиза, субфорникальный орган, задняя крайняя область или area postrema), в которых существуют специфические механизмы трaнcпорта для цитокинов. Пониженная барьерная активность в таких участках обусловлена особенностями организации, в первую очередь, наличием капилляров с фенестрированным эндотелием, облегчающим трaнcпортировку цитокинов в нервную ткань из общего кровотока [12].

Попав в мозг, цитокины (и, в первую очередь, интерлейкин-1, ИЛ-1) стимулирует секрецию центрального нейрогормона стресса КРГ в нейросекреторных нейронах ПВЯ гипоталамуса. Причем, этот процесс зависит от присутствия простагландина Е2  и окиси азота. В свою очередь, КРГ стимулирует секрецию АКТГ в гипофизе, что приводит к стимуляции секреции глюкокортикоидных гормонов в коре надпочечников. Последние при повышенной секреции способны тормозить секрецию ИЛ-1 в макрофагах и тем самым угнетать иммунный ответ в случае его избыточности. Таким образом, здесь в чистом виде работают механизмы отрицательной обратной связи, в которых роль триггера выполняет иммунный пептид, а функцию исполнителя - нейрогормон гипоталамуса и гормоны эндокринной системы [1,12].

Изучение тонких механизмов взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем мы продолжили в исследованиях, которые проводили совместно с отделом физиологии эндокринной системы (G. Aguilera) одного из Национальных Институтов Здоровья США. В них мы исследовали влияние острого и хронического иммунного стресса на состояние ГГАС у крыс. Острый иммунный стресс воспроизводился введением эндотоксина липополисахарида (ЛПС) E. Coli в дозе 250мкг/100г внутрибрюшинно (в/б), а хронический - длительным введением этого антигена в нарастающих дозах от 25 до 250 мкг/100 г в течение 13-ти дней [13]. Об активности нейроэндокринной оси судили по динамике экспрессии соответствующей мРНК: в паравентрикулярном ядре - КРГ, в гипофизе - ПОМК, в коре надпочечников -11β-гидроксилазы с помощью метода гибридизации in situ. Дополнительно исследовали динамику экспрессии мРНК рецепторов к КРГ и глюкокортикоидам (кортикостерон). Помимо этого, радиоиммунным методом оценивали уровни АКТГ и кортикостерону в крови [13].

Полученные результаты оказались весьма любопытными. Так, было показано, что реакция ГГАС на острое воспаление, вызванное однократной инъекцией ЛПС, хаpaктеризуется активацией всех звеньев этой системы, включая синтез КРГ и ВП в мелкоклеточных ПВЯ гипоталамуса [13,14]. Напротив, при длительном введении ЛПС в нарастающих дозах, происходит парадоксальное подавление синтеза КРГ и нарастание синтеза ВП [13].

Подобная картина наблюдается и при ряде длительных воспалительных аутоиммунных заболеваний, таких как артрит, системная красная волчанка и аллергический энцефаломиелит и другие [15-17]. Подавление синтеза КРГ в этих случаях может быть связано как с длительным угнетающим действием глюкокортикоидов, уровни которых повышены, так и с дисбалансом нейротрaнcмиттеров в гипоталамусе. В любом случае, при подавлении синтеза центрального нейрогормона ГГАС, отмечается парадоксальная активация ее гипофизарно-надпочечникового звена [15-17].

В качестве модели аутоиммунной патологии, демонстрирующей вовлечённость и взаимодействие трёх регулирующих систем в механизмах развития заболевания, может служить такое аутоиммунное заболевание как артрит, экспериментально вызываемый  с помощью введения адьюванта культуры убитых нагреванием Micobacteium butyricum [15]. Как упоминалось ранее, при этой патологии отмечается парадоксальное подавление синтеза КРГ, сочетающееся с повышенной продукцией АКТГ и глюкокортикоидов. В этих условиях ответ на психоэмоциональный стресс заметно снижен.

Однако при изучении реакции этой оси на иммунный стресс (однократное в/б  введение ЛПС в дозе 200 мкг животным с артритом) нами в сотрудничестве с Национальными Институтами Здоровья США (G. Aguilera), Университетом Бристоля, Англия (S. Lightman, M. Harbuz) и Свободным Университетом Амстердама, Голландия (F. Tilders) была обнаружена выраженная активация всех ее звеньев ГГАС [18]. Естественно, нас заинтересовали причины такой необычной реакции, в силу чего были исследован синтез и секреция наиболее значимых провоспалительных цитокинов - ИЛ-1 и ИЛ-6. Оказалось, что введение ЛПС на фоне артрита приводит к резкому нарастанию в крови уровней цитокинов в крови и их экспрессия в головном мозге и периферических органах [18].

Обобщенная схема нейроиммуноэндокринных взаимодействий в регуляции гипоталамогипофизарно-адреналовой системы при остром и хроническом воспалении представлена на рисунке (приводится по [19]). В то время как при остром воспалении происходит активация центральных звеньев ГГАС, то при хроническом выявляется подавление синтеза КРГ и нарастание синтеза ВП в мелкоклеточных нейронах гипоталамуса, что совпадает с активацией синтеза АКТГ и глюкокортикоидов. При сочетании острого и хронического воспаления обнаруживается цитокин-зависимая потенциация активности всех звеньев ГГАС. Подобная корреляция иммунной и нейроэндокринной систем была обозначена нами как феномен гиперчувствительности ГГАС к иммунному стрессу при хроническом (аутоиммунном) воспалении.

Таким образом, ГГАС служит удобным «объектом» для изучения нейроиммуноэндокринных взаимодействий, а представленные сведения могут являться теоретическим базисом для изучения патофизиологии хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний, их диагностики и коррекции у человека.

Рис 1. Гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы при хроническом воспалении (артрит) в ответ на острое воспаление, вызванное новым антигеном (ЛПС). Стимуляция синтеза основных нейрогормонов стрессорной оси - кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ) и вазопрессина (ВП) "мелкоклеточного происхождения", а также синтеза проопиомеланокортина в передней доле гипофиза и выделения в кровь АКТГ происходит за счет повышенной продукции цитокинов в головном мозге и периферических органах и их содержания в общем кровотоке. ПВЯ - паравентрикулярное ядро гипоталамуса, ПДГ - передняя доля гипофиза, СВ - срединное возвышение нейрогипофиза (по И.Г.Акмаеву и В.В.Гриневичу, 2001 [19]).


Литература

  1. Besedovsky H., del Rey A., Sorkin E. et al. Immunoregulatory feedback between interleukin-1 and glucocorticoid hormones. // Science.1986.V. 233. P. 652-654.
  2. Blalock J.E., Bost K.L. Neuroimmunoendocrinology. // Prog. Allergy. 1988.V. 43. P. 1-165.
  3. Scharrer E.  Die Lichtempfindilichkeit blinder Elritzen (Untersuchungen über das Zwischenhirn  der  Frische.  I.).  //  Z.  Vergleich. Physiol. 1928. Bd. 7. S. 1-38.
  4. Scharrer E., Scharrer B. Secretory cells within the hypothalamus. // Res. Publ. Ass. Res.Nerv. Ment. Dis.1940. V. 20. P. 170-194.
  5. Scharrer E., Scharrer B. Neurosecretion. // Handbucher der mikroskopischen Anatomie des Menschen / Hrsg.: W. Bargmann. Berlin. Springer.1954. Bd. 6. T. 5. S. 953-1066.
  6. Schally A.V., Arimura A., Bowers C.Y. et al. Hypothalamic neurohormones regulating anterior pituitary function. // Rec. Prog. Horm. Res.1968. V.24. P. 497-588.
  7. Blalock J.E. The syntax of immune-neuroendocrine communication. // Immunol. Today. 1994.V. 15. P. 504-511.
  8. Ericsson A., Geenen V., Robert F. et al. Expression of preprotachykinin-A and neuropeptide-Y messenger RNA in the thymus. // Mol. Endocrinol.1990. V. 4. P. 1211-1218.
  9. Geenen V., Legros J.J., Franchimont P. et al. The neuroendocrine thymus: coexistence of oxytocin and neurophysin in the human thymus. // Science.1986. V. 232. P. 508-511.
  10. Aguilera G. Regulation of pituitary ACTH secretion during chronic stress. // Front. Neuroendocrinol. 1994. V. 15. P. 321-350.
  11. Гриневич В.В., Поскребышева Е.А., Савелов Н.А. и др. Иерархические взаимоотношения между органами гипоталамо-гипофизарно адреналовой системы (ГГАС) при воспалении. //Успехи физиол. наук. 1999. Т.30. С. 50-66.
  12. Turnbull A.V., Rivier C.L. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by cytokines: actions and mechanisms of action. // Physiol. Rev.1999. V. 79. P. 1-71.
  13. Grinevich V., Ma X.M., Herman J.P. et al. Effect of repeated lipopolysaccharide administration on tissue cytokine expression and hypothalamicpituitary-adrenal axis activity in rats. // J. Neuroendocrinol. 2001. V.13. P. 711-723.
  14. Grinevich V., Ma X-M., Verbalis J., Aguilera G. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis and hypothalamic-neurohypophyseal responses to restraint or immune challenge in water deprived rats. // Exper. Neurol. 2001. V. 171. P. 329-341.
  15. Harbuz M.S., Lightman S.L. Stress and hypothalamo pituitary-adrenal axis: Acute, chronic and immunological activation. // J. Endocrinol.1992. V. 134. P. 327-339
  16. Harbuz M.S., Rees R.G., Eckland D. et al. Paradoxical responses of hypothalamic corticotropin releasing factor (CRF) messenger ribonucleic acid (mRNA) and CRF-41 peptide and adenohypophysial proopiomelanocortin mRNA during chronic inflammatory stress. // Endocrinology. 1992. V. 130. P. 1394-1400.
  17. Harbuz M.S., Rees R.G., Lightman S.L. HPA axis responses to acute stress and adrenalectomy during adjuvant-induced arthritis. // Am. J. Physiol. 1993. V. 264. P.R179-185.
  18. Grinevich V., Harbuz M., Ma X.-M et al. Hypothalamic pituitary adrenal axis and immune responses to endotoxin in rats with chronic adjuvantinduced arthritis. // Exp. Neurol. 2002. V. 178. P.112-123.
  19. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэндокринологии. //Бюл. эксперим. биол. 2001. Т.131, №1. С. 22-32


ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ МОЧЕКАМЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ В АСТРАХАНСКОЙ ОБЛАСТИ

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ МОЧЕКАМЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ В АСТРАХАНСКОЙ ОБЛАСТИ Астpaxaнская область является зоной эндемичной по мочекаменной болезни. За последние годы, по данным литературы, экологическое состояние области ухудшилось, назрела проблема загрязнения волжского водного бассейна. Анализ заболеваемости и распространенности мочекаменной болезни указывает на существенный рост данных показателей в период с 1991 по 2004 годы среди взрослого населения и подростков, особенно в Черноярском, Приволжском и Лиманском районах Астpaxaнской области. Выявленный рост заболеваемости мочекаменной болезни требует решения медико-социальных проблем и проблем, связанных с экологическим нeблагополучием области. ...

26 03 2026 7:28:52

ОБ ИЗВЛЕЧЕНИИ КУМАРИНОВ ИЗ БОРЩЕВИКА

ОБ ИЗВЛЕЧЕНИИ КУМАРИНОВ ИЗ БОРЩЕВИКА Статья в формате PDF 121 KB...

21 03 2026 1:31:55

ПОЛИТРАВМА В ДОРОЖНО-ТРАНСПОРТНЫХ ПРОИСШЕСТВИЯХ

ПОЛИТРАВМА В ДОРОЖНО-ТРАНСПОРТНЫХ ПРОИСШЕСТВИЯХ Статья в формате PDF 244 KB...

16 03 2026 20:39:57

О ТИПАХ И ВИДАХ ПОЗНАВАТЕЛЬНОЙ КУЛЬТУРЫ

О ТИПАХ И ВИДАХ ПОЗНАВАТЕЛЬНОЙ КУЛЬТУРЫ Статья в формате PDF 151 KB...

13 03 2026 14:34:31

ФАЗООБРАЗОВАНИЕ В СИСТЕМЕ CuCr2O4 – NiCr2O4 – FeCr2O4

ФАЗООБРАЗОВАНИЕ В СИСТЕМЕ CuCr2O4 – NiCr2O4 – FeCr2O4 Статья в формате PDF 113 KB...

12 03 2026 4:52:46

ЗАПАС ЭНЕРГИИ В ОРГАНИЗМЕ

ЗАПАС ЭНЕРГИИ В ОРГАНИЗМЕ Статья в формате PDF 134 KB...

08 03 2026 9:20:30

РОССИЯ И ЕВРОПА: ОСНОВЫ ЭКОЭТИКИ

РОССИЯ И ЕВРОПА: ОСНОВЫ ЭКОЭТИКИ Статья в формате PDF 143 KB...

06 03 2026 3:42:23

КЛИНИКА СОВРЕМЕННОГО ИНФЕКЦИОННОГО МОНОНУКЛЕОЗА

КЛИНИКА СОВРЕМЕННОГО ИНФЕКЦИОННОГО МОНОНУКЛЕОЗА Статья в формате PDF 215 KB...

03 03 2026 16:25:14

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ АДРЕНО-ТИРЕОИДНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ НИЗКОДОЗОВОМ РАДИАЦИОННОМ ВОЗДЕЙСТВИИ

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ АДРЕНО-ТИРЕОИДНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ НИЗКОДОЗОВОМ РАДИАЦИОННОМ ВОЗДЕЙСТВИИ Возникшее при низкодозовом радиационном воздействии повышение уровня ТТГ, снижение уровня тиреоидных гормонов, истощение симпатической импульсации и вегетативный дисбаланс, свидетельствует об установившейся адрено-тиреоидной дисфункции в организме жителей молодого (21–30 лет) и пожилого возраста (61–70 лет) проживающих в районах, прилегающих к Семипалатинскому ядерному полигону. ...

26 02 2026 4:27:25

ТУРИЗМ КАК РЕСУРС РАЗВИТИЯ ТЕРРИТОРИИ

ТУРИЗМ КАК РЕСУРС РАЗВИТИЯ ТЕРРИТОРИИ Статья в формате PDF 127 KB...

24 02 2026 14:57:41

МОНИТОРИНГ АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ ЭНТЕРОБАКТЕРИЙ, ПРОВОДИМЫЙ В РАМКАХ ПРОГРАММЫ ПРОТИВОДЕЙСТВИЯ БИОТЕРРОРИЗМУ

МОНИТОРИНГ АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ ЭНТЕРОБАКТЕРИЙ, ПРОВОДИМЫЙ В РАМКАХ ПРОГРАММЫ ПРОТИВОДЕЙСТВИЯ БИОТЕРРОРИЗМУ Система противодействия биотерроризму не может быть эффективной без постоянного мониторинга за свойствами циркулирующих в данном регионе возбудителей инфекционных болезней. В рамках реализации программы по противодействию биотерроризму в Ростове-на-Дону проводится мониторинг за выделяемыми штаммами энтеробактерий с учетом оценки антибиотикорезистентности. Для обработки результатов использована компьютерная программа WHONET 5.4. Определены фенотипы резистентности энтеробактерий (2005-2006 гг.) Хаpaктеристика профилей устойчивости позволила установить появление и хаpaктер полиантибиотикорезистентности у шигелл и сальмонелл. Компьютерный анализ может быть использован в системе эпидемиологического надзора за распространением и динамикой антибиотикорезистентности штаммов, циркулирующих в популяции населения. ...

22 02 2026 17:29:13

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ГЕМОЛИТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ (Энзимопатий)

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ГЕМОЛИТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ (Энзимопатий) Проведен анализ опубликованных данных по вопросу генетических факторов развития гемолитических анемий (мембранопатий, энзимопатий). Список возможных мутаций при определенной форме анемии обобщен в виде таблиц. Дано понятие о сущности, строении и функции основной клетки красной крови – эритроците. Приведена классификация различных групп анемий, причины их возникновения, возможные симптомы проявления заболевания, прогноз для жизни. Затронуты аспекты донорства при ферментодефицитных состояниях доноров и реципиентов. ...

18 02 2026 14:20:53

Еще:
Поддержать себя -1 :: Поддержать себя -2 :: Поддержать себя -3 :: Поддержать себя -4 :: Поддержать себя -5 :: Поддержать себя -6 :: Поддержать себя -7 :: Поддержать себя -8 :: Поддержать себя -9 :: Поддержать себя -10 :: Поддержать себя -11 :: Поддержать себя -12 :: Поддержать себя -13 :: Поддержать себя -14 :: Поддержать себя -15 :: Поддержать себя -16 :: Поддержать себя -17 :: Поддержать себя -18 :: Поддержать себя -19 :: Поддержать себя -20 :: Поддержать себя -21 :: Поддержать себя -22 :: Поддержать себя -23 :: Поддержать себя -24 :: Поддержать себя -25 :: Поддержать себя -26 :: Поддержать себя -27 :: Поддержать себя -28 :: Поддержать себя -29 :: Поддержать себя -30 :: Поддержать себя -31 :: Поддержать себя -32 :: Поддержать себя -33 :: Поддержать себя -34 :: Поддержать себя -35 :: Поддержать себя -36 :: Поддержать себя -37 :: Поддержать себя -38 ::