ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НОВЫХ ОБЛАСТЕЙ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИЗВЕСТНЫХ ЛЕКАРСТВ

1

• Авторы
• Резюме
• Файлы

Вотинцев Н.П. В Федеральной службе по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам осуществлена государственная регистрация оригинального алгоритма и базы данных «Drug», позволяющих прогнозировать новые виды действия известных лекарственных средств. Программа основана на сравнении набора квантово-химических и геометрических дескрипторов молекул методами многомерной статистики. Результаты работы алгоритма получили пpaктическое подтверждение для четырех препаратов. Статья в формате PDF 332 KB

Основой любой научной деятельности является сбор данных, их систематизация и анализ. Одним из лучших средств работы с информацией служат реляционные базы данных (БД) [1].

На данный момент не существует актуальных, легко расширяемых и свободно распространяемых БД биологически активных веществ, позволяющих проводить статистические исследования в целом и поиск взаимосвязей «структура-активность» в частности, а также являющихся удобным инструментом для накопления знаний. Для решения этих задач нами была создана база данных биологически активных веществ (БАВ) - «DRUG».

Текущий этап эволюции разработки программного обеспечения (ПО) хаpaктеризуется активным смещением в сторону интернет, поэтому БД «DRUG» изначально разpaбатывалась как web-приложение. Такой подход позволил централизованно хранить и обpaбатывать большие объемы данных независимо от вычислительных способностей клиента, сделал приложение межплатформенным и не требующим установки дополнительного ПО.

В качестве СУБД (система управления базами данных) была выбрана MySQL. Для создания html-страниц пользовательского интерфейса использован язык «php». Расчет необходимых дескрипторов осуществлялся при помощи открытых библиотек RDKit [2] и checkmol/matchmol [3] или на основе собственных алгоритмов. Конвертирование файлов из различных химических форматов выполняется через библиотеку Open Babel [4].

Химическая структура веществ хранится в виде линейных кодов SMILES и InChI (включая ключ InChIKey). При добавлении нового БАВ в БД можно ввести его химическую структуру через редактор (используется JME Molecular Editor [5]) или загрузить файл в одном из следующих форматов: smi, mol или hin. Для нового вещества рассчитывается молекулярный «отпечаток пальцев»: набор фрагментарных дескрипторов. Это позволяет уменьшить время поиска, удалив из предварительной выборки на основе SQL-запроса не подходящие по параметрам соединения, а затем уже выполнить сравнение «атом-с-атомом». На данный момент БД использует целочисленные, а не бинарные «отпечатки» (их реализация требует достаточных затрат времени, а заметный прирост производительности появляется в базах объемом более 100000 соединений, что не актуально для БАВ). При просмотре вещества БД «DRUG» отображает: название на английском и русском языках, ИЮПАК наименование, брутто формулу и молекулярную массу (вычисляются автоматически), торговые наименования, гиперссылки на другие регистры и базы знаний (CAS, PubChem, DrugBank, PharmGKB и Википедия), ATC-классификацию, описание, показания, механизм действия, применяемые лекарственные формы, виды проявляемой активности, мишени, ссылки на литературу, прикрепленные файлы и дополнительные примечания.

Основным преимуществом баз данных является возможность сложных выборок за очень короткие промежутки времени (несколько минут). В текущей версии БД «DRUG» можно осуществлять несколько видов поиска: по названию (на английском или русском языке, причем запрос на английском языке автоматически трaнcлитерируется, и будут предлагаться варианты на обоих языках), расширенный поиск - представляет собой возможность составления запроса путем комбинирования следующих параметров: функциональной группы, вида активности и произвольно изображенного фрагмента. На рисунке показан снимок экрана результатов поиска по базе веществ соответствующих запросу: «содержат ядро пиримидина и обладают противомалярийной активностью».

Результаты поиска веществ содержащих пиримидин
и обладающие противомалярийной активностью

На данный момент БД «DRUG» содержит информацию о 4609 БАВ (из них 1366 - одобренные к применению лекарственные препараты, 3243 - экспериментальные), 551 вид активностей и 2474 биологические мишени.

Первичное заполнение БД «DRUG» осуществлялось из открытых, преимущественно англоязычных, источников: PubChem, DrugBank и др.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналприл, лизиноприл) одни из основных лекарственных средств назначаемых для лечения больных с гипертонической болезнью в развитых странах мира. Известно, что при повышении уровня артериального давления, риск увеличения тромбообразования в сосудистом русле существенно выше, по сравнению с нормальными величинами артериального давления. Гипертоническая болезнь чаще всего развивается в течение длительного времени, и существенное повышение артериальное давление встречается у больных после 50 лет. Свертываемость крови с возрастом, как правило, увеличивается.

Представляло интерес выявить влияние лекарственных средств из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на показатели свертывающей системы крови в экспериментальных условиях.

Экспериментальные исследования проводились на бодрствующих животных (белые крысы) с использованием коагулографа Н-334. Кровь у животных забирали из вен языка (две - три капли). Полученные результаты оценивались относительно контроля и препаратов сравнения с использованием современных методов статистики.

Выявлены достоверные изменения свертываемости крови при назначении белым крысам ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Показатели свертывающей системы крови понижались на 15-46 % от исходного уровня. Достоверные изменения регистрировали после введения эналаприла и лизиноприла (таблица).

Влияние эналаприла и лизиноприла на показатели свертывающей системы крови у животных (М ± m, секунды)

Показатели	Контрольные опыты	Эналаприл	Лизиноприл
Продолжительность свертывания крови	168 ± 2,4	228 ± 7,1*	193 ± 3,9*
%	100 %	136 %	115 %
Начало свертывания крови	122 ± 2,3	143 ± 2,6*	142 ± 3,1*
%	100 %	117 %	116 %
Конец свертывания крови	189 ± 4,5	275 ± 6,7*	270 ± 5,2*
%	100 %	146 %	143 %
Начало ретpaкции и фибринолиза	558 ± 7,8	768 ± 11,6*	815 ± 14,2*
%	100 %	138 %	146 %

Примечание. * - Р < 0,05 по сравнению с контрольными опытами.

Полученные результаты исследования позволяют рекомендовать изученные лекарственные средства для дальнейшего исследования в клинической пpaктике с целью расширения спектра положительных эффектов применяемых препаратов из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

Список литературы

1. Дейт К. Дж. Введение в системы баз данных. - 8-е изд. - М.: Вильямс, 2006. - 1328 с. (дата обращения: 08.02.2011).
2. http://rdkit.sourceforge.net/ (дата обращения: 08.02.2011).
3. http://merian.pch.univie.ac.at/~nhaider/cheminf/cmmm.html (дата обращения: 08.02.2011).
4. http://openbabel.org/ (дата обращения: 08.02.2011).
5. http://www.molinspiration.com/jme/ (дата обращения: 08.02.2011).

---