ГИПОТЕЗА МЕХАНИЗМА ПОСТРАНСЛЯЦИОННОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ НОРМАЛЬНЫХ КЛЕТОЧНЫХ ПРИОНОВ РRР C В АНОМАЛЬНЫЕ РRР SС ПРИОНЫ

Авторы
Файлы

Тапбергенов С.О. Тапбергенов Т.С. Статья в формате PDF 250 KB Причиной появления аномальных прионов РrР^Sс является не копирование конформации с ранее поврежденного приона, а вызвано блокированием аномальными РrР^Sс прионами ферментных систем (тиоредоксинредуктаза, глутатионредуктаза, пролил-цис-трaнc-изомераза и дисульфидизомераза) контролирующих фолдинг полипептидных цепей нормальных РrР^C прионов, а также связано с нарушением функции шаперонов контролирующих фолдинг полипетидных цепей нормальных РrРC прионов и сохранение их нативной структуры:

Аномальные прионные белки (РrР^Sс) нековалентно за счет гидрофобного взаимодействия связываясь с гидрофобными радикалами остатков аминокислот активного центра тиоредоксинредуктазы и глутатионредуктазы, ингибируют эффекты этих ферментов по восстанавливлению дисульфидных связей в белках, и тем самым останавливают формирование у различных белков и прежде всего у нормальных клеточных прионов РrР^C правильной третичной структуры.
Прионные белки типа РrР^Sсаналогичным механизмом ингибируют дисульфидизомеразу белков, разрезающей S--S-связи, что не дает секретируемым белкам, в том числе и нормальным прионам, после их переноса через мембраны эукариотических клеток достигнуть нужной конформации и тем самым способствуют спонтанному формированию у нормальных клеточных прионов РrР^C третичной структуры, хаpaктерной для аномальных прионов РrР^Sс.
Прионные белки типа РrР^Sс ингибируют пролилцис-трaнc-изомеразу, контролирующей цис-трaнcизомеризацию остатков пролина в полипептидных цепях, что нарушает лимитирующую стадию процесса образования правильной третичной структуры полипептидных цепей любых белков и в том числе нормальных клеточных прионов РrР^C.
Аномальный прионный белок РrР^Sс попадая в клетки,связывается с центральной гидрофобной полостью шаперона и вызывает блокирование его функций «расплетание укладку» нефолдированных белков, том числе и нормальных прионов. В результате этого укладка полипептидной цепи нормальных прионов РrР^C идет по типу β-структуры, что и приводит к трaнcформации их в аномальные прионы РrР^Sс .
В результате суммарных изменений активности ферментов фолдинга и функции шаперонов нормальные не фолдированние клеточные прионы превращаясь в РrР^Sс доставляются к клеточной мембране, где образуют белковые агрегаты, приводящие к нарушению функции и к гибели клеток.

Согласно положениям высказанной гипотезы, восстановление и стабилизация активности ферментов фолдинга и функции шаперонов может решить проблему конформационных болезней и может лечь в основу создания лекарств от неизлечимых на сегодняшний день заболеваний.

ПРЕДСТАВЛЕНИЕ МЕТАДАННЫХ ДЛЯ ПУБЛИКАЦИЙ ПО БИОЛОГИИ И МЕДИЦИНЕ В СЕМАНТИЧЕСКОМ ВЕБЕ

В работе показано как, используя концептуальный язык «Бинарная Модель Знаний», можно представлять метаданные для публикаций по биологии медицине в Семантическом Вебе. Представление метаданных дается в форме соответствующих онтологий. ...