TЕСТИРОВАНИЕ ПРЕПАРАТОВ ПРОТИВ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. ОРИГИНАЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ. НОВАЯ СИСТЕМА МЫШИНЫХ МОДЕЛЕЙ

1

• Авторы
• Файлы

Моисеева Е.В. Семушина С.Г. Статья в формате PDF 117 KB

Актуальность рассматриваемой книги не вызывает сомнений, так как заболеваемость paком молочной железы (РМЖ) не снижается, а внедрение новых методов лечения (в том числе иммунотерапии цитокинами) требует их апробации на адекватных моделях с использованием соответствующих методов анализа полученных данных.

Так, эффективность интерлейкина-2 (ИЛ-2) и его Российского аналога ронколейкина при лечении РМЖ всё еще остается спopной вследствие противоречивости немногочисленных результатов применения обоих препаратов в клинике. Адекватные данные, полученные на спонтанных мышиных моделях РМЖ человека, могли бы помочь выяснению причины неопределенности. Однако для таких моделей хаpaктерна крайняя гетерогенность хаpaктеристик реципиентов, а именно: разный возраст, гормональный статус, тип опухоли молочной железы (ОМЖ), тип роста после первичного диагноза (ПД) и после клинического проявления (КП) опухоли, подобно ситуации в клинике РМЖ. Эти технические неудобства существенно ограничивают применение спонтанных моделей в процессе тестирования противоопухолевых препаратов. Это обстоятельство приводит к необходимости разработки специальных методов анализа данных, полученных при тестировании препаратов на спонтанных мышиных моделях.

Оригинальные подходы к решению этой задачи были разработаны Е.В. Моисеевой с соавторами при выявлении терапевтического эффекта иммунотерапии ИЛ-2. Во-первых, для сравнения использовали не общепринятый контроль (введение растворителя животным со сходными хаpaктеристиками), а исторический (база данных по росту спонтанных ОМЖ) и текущий (интактные самки со спонтанными ОМЖ, наблюдавшиеся в сходные периоды времени) контроли. Во-вторых, для выделения более гомогенных подгрупп реципиентов, проводили стратификацию исходных данных по хаpaктеристикам опухоли и реципиента. В-третьих, сравнительный анализ динамики роста опухоли и выживания пролеченных и контрольных самок проводили не от момента начала лечения, а от стандартных точек отсчета (от момента ПД и/или КП). Разработанная методика позволила выявить, что однократное локальное применение ИЛ-2 в дозе 2.5 x 10⁶ МЕ на самку вызвало замедление роста опухоли на 1-2 недели у большинства мышей, опухоли которых не превышали 13 мм в диаметре на момент применения препарата при тенденции к улучшению выживания опухоленосителей. Тогда как заметного влияния ИЛ-2 на рост сильно развившихся опухолей (более 18 мм) не было выявлено. Анализ данных по подгруппам в соответствии с наличием/отсутствием субклинического периода роста опухоли (суб⁺ и суб^-, соответственно) и динамике её роста после КП (быстрый и медленный рост) позволил выяснить, что (1) суб⁺ опухоли были менее чувствительны к иммунотерапии; (2) однократная инъекция ИЛ-2 превратила суб^- изначально быстро растущие после КП опухоли в медленно растущие, однако выживание самок с этими опухолями не было улучшено; (3) и только динамика выживания самок с суб^- медленнорастущими опухолями была улучшена. Предположительно, неоднозначность полученных результатов могла быть связана с тем, что многие опухоли были обработаны слишком поздно (особенно при быстром росте опухоли) и/или однократной инъекции могло быть недостаточно.

Поэтому в следующем эксперименте самки были обработаны на порядок более низкой дозой ИЛ-2 (2.5 x 10⁵ МЕ на самку на инъекцию) трехкратно на 4, 8, 12 дни после ПД. Такая схема применения ИЛ-2 привела к увеличению доли самок с медленнорастущими опухолями по сравнению с контролем (82% против 36-45%). Динамика выживания пролеченных самок после ПД не отличалась от контрольной. Однако анализ выживания после КП позволил определить, что динамика выживания самок с клинически проявившимися РМЖ улучшилась при одновременном сокращении субклинического периода.

Таким образом, проиллюстрированные оригинальные подходы с одной стороны, позволили выявить обнадеживающие терапевтические эффекты применения препарата, которые невозможно было выявить общепринятыми методами. С другой стороны, описанная новая методика анализа результатов выявляет подгруппы самок мышей (в зависимости от особенностей опухолевого роста), которым данный вид иммунотерапии не показан. В итоге, полученные таким образом данные по разнонаправленному действию ИЛ-2 в эксперименте могут пролить свет на противоречивость опубликованных данных по использованию ИЛ-2 при лечении РМЖ человека. Возможно, применение аналогичных методик по стратификации исходных хаpaктеристик и опухоли, и пациента в клинике позволит выявить, кому показана иммунотерапия ИЛ-2, что поможет разработать основы методов селекции пациентов с РМЖ до назначения терапии.

В итоге, на примере лечения ИЛ-2 мышей с естественно развивающимся paком молочной железы в книге Е.В. Моисеевой были проиллюстрированы оригинальные подходы к проведению тестирования новых противоопухолевых препаратов. Известно, что чем глубже модель (новая система мышиных моделей РМЖ) воспроизводит оригинал (РМЖ человека), тем лучше результаты тестирования могут предсказать терапевтическую эффективность препарата при его применении в клинике. Новые мышиные модели Е.В. Моисеевой поддерживаются в конвенциональных (не-СПФ) условиях, и поэтому адекватно воспроизводят многостадийный процесс развития РМЖ человека (как протокового, так и долькового) в результате взаимодействия факторов генетической предрасположенности и хронического воспаления. Таким образом, разработанные и поддерживаемые автором модели воспроизводят не только paковый процесс сам по себе (как большинство современных мышиных моделей, которые поддерживаются в СПФ- условиях), но и сопутствующие патологии, которые, как известно, могут приводить к неэффективности примененной противоопухолевой терапии. Адекватность представленной системы тестирования позволяет рекомендовать её использование при проведении доклинических испытаний препаратов против РМЖ.

Думается, что само по себе опубликование книги Е.В. Моисеевой в Германии (на английском языке) является подтверждением актуальности и востребованности информации по обсуждаемым автором вопросам. Действительно, если с помощью разработанных
Е.В. Моисеевой и ее соавторами методик «успешные» и «неуспешные» подгруппы мышей могут быть обнаружены уже на этапе тестирования нового лекарства в лаборатории, эта информация несомненно должна быть известна при проведении клинических испытаний, и, далее, при применении препарата для лечения пациентов. Остается только надеяться, что книга найдет своего читателя и в России, читателя, способного оценить своеобразие подхода автора к поднятым проблемам.

---