ВНЕПЕЧЕНОЧНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С (ОБЗОР)
HCV-инфекция относится к индикаторам социального и медицинского благополучия общества [7]. Вирусом гепатита С инфицировано около 3% (180 000 000 человек) населения Земли [39], что по масштабу в 5 раз превосходит расспространенность ВИЧ [40].
Гепатит С относится к инфекциям с неконтролируемыми путями передачи и распространяется среди людей почти исключительно путем абиогенной («кровяной») трaнcмиссии. Заражение HCV в 50-80% случаев ведет к персистенции вируса и развитию хронического гепатита, а также цирроза (20-30%) и гепатоцеллюлярной карциномы (1-4%) [22]. На долю HCV приходится около 40% всех случаев хронического гепатита. В большинстве это молодые люди в возрасте 15-29 лет [7].
Концепция системных поражений при хроническом вирусном гепатите С впервые была сформулирована Апросиной З.Г. [1]. Дальнейшие исследования [12, 25] показали, что при прогрессировании заболевания нередко развиваются внепеченочные осложнения, которые могут протекать как клинически латентно, так и в виде ярких клинических синдромов или самостоятельных заболеваний. Частота их, по результатам исследований больших групп больных, составляет в странах Европы 40-74% [12] и в Северной Америке - 38% [25], что превышает частоту внепеченочных осложнений при вирусном гепатите B (10-20%) [19, 24, 32].
Развитие внепеченочных осложнений происходит не у всех пациентов и определяется комплексом из трех факторов:
1. Длительная персистенция вируса (6-20 лет), что, как полагают, может быть связана с его высокой изменчивостью. Одной из ее возможных причин является высокая изменчивость последнего, так как генетический материал HCV представлен молекулой РНК, для которой в клетке не существует систем репарации [4, 22].
2. Стимуляция CD5+ В-лимфоцитов. Вирус связывается с В-лимфоцитами с помощью гликопротеина Е2 (входит в состав липидной оболочки HCV), который взаимодействует с СD81-рецепторами на поверхности В-лимфоцитов [26, 41]. CD81 экспрессируется пpaктически на всех ядерных клетках и образует различные комплексы со многими поверхностными молекулами, такими как CD19, CD21, HLA-DR на В-лимфоцитах и с CD4, CD8 и СD82 на Т-лимфоцитах. На B-лимфоцитах CD81, как и другие члeны этого суперсемейства рецепторов, является необходимым компонентом специфической сети, учавствующей в межклеточной сигнализации, антигенной презентации и клеточной адгезии [33]. Связывание HCV с CD81 на B-лимфоцитах в составе комплекса CD81/CD19/CD21, что понижает активационный порог, что вызывает клональную пролиферацию и продукцию различных аутоантител [37]. Направленная стимуляция В-клеток к клональной пролиферации и продукции аутоантител описана для вируса Epstein Barr [30], который активирует В-клетки, связываясь с CD21. Не исключено, что и HCV проводит активационный сигнал через тот же комплекс [9].
У части больных длительная пролиферация В-лимфоцитов с накоплением генетических мутаций при определенных средовых факторах может привести к развитию злокачественной В-клеточной пролиферации [9, 16, 42].
3. Прямое цитопатическое действие на другие органы и ткани. Доказана возможность репликации HCV в некоторых тканях нелимфоидного происхождения (эпителий слизистой оболочки рта и слюнных желез) [14, 20, 38].
Сообразно доказанности этиологической роли HCV в развитии многообразных ассоциированных осложнений [2, 10, 12, 25, 31, 36] они разделены на 3 группы [4]:
1. Заболевания, при которых доказана роль HCV как основного этиологического фактора (смешанная криоглобулинемия).
2. Заболевания, при которых НСV является одним из этиологических факторов (узелковый полиартериит, В-клеточная неходжкинская лимфома, иммунная тромбоцитопения, синдром Шегрена, поздняя кожная порфирия, красный плоский лишай и др.).
3. Заболевания, при которых роль НСV как одного из этиологических факторов вероятна, но требует дополнительных доказательств (гигантоклеточный височный артериит, фиброзирующий альвеолит, полимиозит, миокардит, дерматомиозит
и др.).
Смешанная криоглобулинемия хаpaктеризуется наличием специфических иммуноглобулинов, которые обратимо осаждаются (преципитируют) в сосудах при температуре ниже 37°С, образуя криопреципитаты [23]. Криоглобулинемия классифицируется по компонентам криопреципитата (рис. 1): I тип - в состав криопреципитата входят моноклональные иммуноглобулины только одного класса (наиболее часто - моноклональные IgM, редко - IgG и еще реже - IgA); II и III типы - криоглобулины состоят из иммуноглобулинов разных классов (II - поликлонального IgG и моноклонального IgM, III - поликлонального IgG и моноклонального IgM). При этом поликлональный IgG в обоих типах является антигеном, а IgM - антителом против Fc-фрагмента IgG [6].
Криоглобулинемию II и III типа обозначают как смешанную криоглобулинемию. Основную роль в ее развитии играет вирус гепатита С [5]. У большинства больных смешанной криоглобулинемией выявляется маркер репликации вируса гепатита - HCV РНК в сыворотке крови (70-86%) и в криопреципитатах (93-99%), причем концентрация HCV РНК в криопреципитатах в десятки тысяч раз превосходит таковую в сыворотке [8]. При других заболеваниях смешанная криоглобулинемия встречается значительно реже, например при ревматических болезнях - 6,4% [5].
Рис. 1. Классификация криоглобулинов по J.Brouet [11] и состав криопреципитата
Факторами, способствующими образованию криопреципитатов являются: охлаждение, повышенное гидростатическое давление, а также стаз крови [35]. Криопреципитаты формируются in situ через фиксацию HCV на эндотелии с присоединением циркулирующих иммуноглобулинов. Развитие иммунного воспаления происходит в результате активации комплемента и привлечения лейкоцитов [6]. Клинически это проявляется различными формами поражения микрососудов (геморрагическая пурпура, синдром Рейно, периферическая полиневропатия, гломерулонефрит, легочный васкулит и т.д.).
Геморрагическая пурпура (67- 99%) - воспалительные пятна, до 5 мм в диаметре, (описать как в коже), локализующаяся преимущественно на коже нижних конечностях и нижней половины живота, с тенденцией к изъязвлению. Такие же кожные элементы могут появляться на других легко охлаждаемых участках тела: нос, уши. Отмечаются и другие кожные изменения - ретикулярное ливедо, уртикарная сыпь [6].
Летучие артралгии (40-56%) - мигрирующие суставные боли, провоцируемые переохлаждением, при отсутствии рентгенологических изменений в структуре сустава даже после повторных атак [6]. Наблюдается преимущественное поражение суставов кистей и стоп.
Синдром Рейно (25-50%) - проявляется приступообразными спазмами в периферийных частях тела - чаще всего кистей рук [6].
Периферинеская полиневропатия (20-56%) - симметричное, сенсорной, сенсорно-моторной. Проявляется парестезиями, онемением и двигательными нарушениями нижних конечностях и/или множественных мононевритов [6]. Механизм невропатии при смешанной криоглобулинемии связывают с развитием эпиневрального васкулита (поражение vasa nervorum) и нарушением микроциркуляции из-за интраваскулярного отложения криоглобуинов, что ведет к ишемии, дегенерации аксонов и демиелинизации. Отмечается корреляция между клиническими проявлениями и степенью поражения vasa nervorum. Некротизирующий васкулит ассоциируется с наиболее тяжелыми формами полинейропатии. При смешанной криоглобулинемии могут встречаться и другие поражения нервной системы в виде энцефалопатию или зрительную невропатию, однако среди неврологических симптомов криоглобулинемия ведущее место занимает периферическая невропатия.
Криоглобулинемический гломерулонефрит (20-30%) - хаpaктеризует поздние стадии заболевания, морфологически - мезангиокапиллярный гломерулонефрит. В 50% случаев проявляется умеренно выраженная протеинурия, 25% - тяжелый острый нефритический синдром и 25% - нефротический синдром. Для всех вариантов хаpaктерна тяжелая артериальная гипертензия [15]. Исход: ХПН в 30 % случаев [6].
Также могут наблюдаться легочные васкулиты (0,7-12%). Считается, что нет органа или системы, которые не могли бы быть вовлечены в патологический процесс при смешанной криоглобулинемии.
Осложнения с участием HCV в качестве одного из этиологических факторов - насчитывается около десятка заболеваний в развитии которых принимает участие HCV.
Узелковый полиартериит (12%) - показано, что HCV-инфекция выявляется у 5-12% больных узелковым полиартериитом и является одним из этиологических факторов этого васкулита, основную роль в этиологии которого, как известно, играет HBV [13, 34]. Узелковый полиартериит - второй по частоте системный васкулит, встречающийся при HCV-инфекции. Нередко наблюдается сочетание узелкового полиартериита и криоглобулинемическим васкулитом [4].
В-клеточная неходжкинская лимфома (13%) - обобщение большого числа эпидемиологических исследований показало, что частота HCV-инфекции среди больных В-клеточной неходжкинской лимфомой (в среднем около 13%) превышает среднюю частоту HCV-инфекции в популяции (около 1,5%) и среди больных другими формами лимфопролиферативных заболеваний (около 3%) [4, 17, 18, 38]. Считают, что риск развития В-клеточной лимфомы у больных смешанной криоглобулинемией составляет до 10% [25].
Иммунная тромбоцитопения - наиболее частое поражение системы крови, наблюдающееся при HCV-инфекции. В отсутствие гиперспленизма и сниженной продукции тромбопоэтина основными ее механизмами являются аутоиммунный (связанный с продукцией антитромбоцитарных аутоантител) и непосредственный ингибирующий эффект вируса, реплицирующегося в клетках-предшественниках гемопоэза, на продукцию тромбоцитов в костном мозге [4, 28, 29]. В пользу наличия аутоиммунного механизма тромбоцитопении свидетельствуют также развитие тяжелой тромбоцитопении вследствие терапии ИФН-α и положительный эффект терапии кортикостероидами [4].
Синдром Шегрена - высокая частота заболевания при HCV инфекции связана с доказанным тропизмом вируса к слюнным железам [4, 25, 36, 38].
Развитие внепеченочных осложнений влияет на тактику лечения и эффективность противовирусной терапии HCV-инфекции. Оно преследует две цели: 1) элиминацию вируса, что достигается с помощью этиотропного лечения; 2) подавление продукции аутоантител, образования и отложения в сосудах иммунных комплексов, а также уменьшение воспалительной реакции с помощью иммуносупрессивной терапии, плазмафереза. Современная противовирусная терапия интерфероном-γ, обладающая иммуностимулирующими эффектами, способна вызвать усугубление внепеченочных осложнений. С другой стороны, патогенетическая терапия, эффективная при активных формах васкулитов и аутоиммунных синдромах, способствует репликации вируса. С учетом разнонаправленности действия обоих видов терапии в отношении вирусной инфекции одновременное их назначение оказывается малоэффективным [21, 31]. Трудности лечения обосновывают тактику возможно более раннего лечения гепатита, еще до развития внепеченочных осложнений. Бессимптомную криоглобулинемию у больных хроническим гепатитом С следует рассматривать как предвестник тяжелых внепеченочных поражений [3].
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
- Апросина З.Г. // Москва: Медицина, 1981. 190 c.
- Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. // Росс. мед. журнал. - 2001. T. 2. С. 13 -18.
- Игнатова Т.М. // Врач. - 2005. № - 7. С. 34-37.
- Игнатова Т.М. // Сучасна гастроентерологія. - 2006. - Т. 3. № - 27. С. 20-29.
- Козловская, Л.В., Горловская Н.Б., Малышко Е.Ю., и соавт. // Рос. мед. журнал. - 2003. Т. 4. С. 11-15.
- Козловская Л.В., Милованова С.Ю., Тэгай С.В. // Гепатологически форум. - 2005. Т. 3. С. 2 - 7.
- Маянский А.Н. и др. Вирусный гепатит С. /Методич. рекоменд. - Нижний Новгород, 2007. - 35 с.
- Мухин, Н.А., Козловская Л.В., Малышко Е.Ю. // Тер. Архив. - 2000. № - 6. С. 1-5.
- Оленина Л.В., Соболев Б.Н. // Вирусные гепатиты. - 1999. № - 1. С. 11-7.
- Agnello V., De Rosa F.G. // J Hepatol. - 2004. V. 40. N - 2. P. 341-52.
- Brouet J.C. et al. // Am J Med. - 1974. V. 57.N - 5. P. 775-88.
- Cacoub P. et al. // Arthritis Rheum. - 1999. V 42. N - 10. P. 2204-12.
- Cacoub P. et al. // J Rheumatol. - 2005. V. 32. N - 11. P. 2078-82.
- Carrozzo M. // Oral Dis. - 2008. V. 14. N - 3. P. 217-28.
- D´Amico G. // Kidney Int. - 1998. V. 54. N - 2. P. 650-71.
- Ferri C. et al. // Clin Exp Rheumatol. - 2003. V. 21. N - (6 Suppl 32). P. S78-84.
- Gisbert J.P. et al. // Gastroenterology. - 2003. V. 125. N - 6. P. 1723-32.
- Gisbert J.P. et al. // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2004. V. 16. N - 2. P. 135-8.
- Hollinger F.B., Liang T.J. In Fields Virology, Knipe D.M., Editor. 2001, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia. P. 2971-3036.
- Isaguliants M.G. // Curr Pharm Biotechnol. - 2003. V. 4. N - 3. P. 169-83.
- Kim J.D., Sherker A.H. // Gastroenterol Clin North Am. - 2004. V. 33. N - 3. P. 693-708.
- Lamps L.W., Washington K. In Surgical athology of the Gl tract, Liver, Billiary tract and Pancreas, Odze R.D., Goldblum J.R., Crawford J.M., Editors. 2004, W.B. Saunders Company: Philadelphia. P. 783-840.
- Lospalluto J. et al. // Am J Med. - 1962. V. 32. P. 142-7.
- Machoney F.J., Kane M. In Vaccines, Plotkin S.A., Orenstein W.A, Editors. 1999, W.B. Saunders Company: Philadelphia. P. 158-182.
- Mayo M.J. // Am J Med Sci. - 2003. V. 325. N - 3. P. 135-48.
- Nattermann J. et al. // J Viral Hepat. - 2004. V. 11. N - 6. P. 519-26.
- Negri E. et al. // Int J Cancer. - 2004. V. 111. N - 1. P. 1-8.
- Panzer S., Seel E. // Wien Med Wochenschr. - 2003. V. 153. N - 19-20. P. 417-20.
- Panzer S. et al. // Eur J Haematol. - 2006. V. 77. N - 6. P. 513-7.
- Pileri P. et al. // Science. - 1998. V. 282. N - 5390. P. 938-41.
- Ramos-Casals M. et al. // Rheumatology (Oxford). - 2003. V. 42. N - 7. P. 818-28.
- Robinson W.S. In Principles and Practice of Infectious Diseases Mandell G.L., Bennett J.E., and Dolin. R., Editors. 1995, Churchill Livingstone: New York. P. 1406-1439.
- Rubinstein E. et al. // Eur J Immunol. - 1996. V. 26. N - 11. P. 2657-65.
- Sabry A.A. et al. // Nephrol Dial Transplant. - 2002. V. 17. N - 11. P. 1924-30.
- Sansonno D., Dammacco F. // Lancet Infect Dis. - 2005. V. 5. N - 4. P. 227-36.
- Sene D., Limal N., Cacoub P. // Metab Brain Dis. - 2004. V. 19. N -3-4. P.357-81.
- Theise N.D., Bodenheimer H.C., Ferrell L.D. In MacSween´s Pathology of the Liver, Burt A.D., Portmann B.C., Ferrell. L.D., Editors. 2007, Elseiver Science. P. 399-441.
- Toussirot E. et al. // J Rheumatol. - 2002. V. 29. N - 11. P. 2382-5.
- WHO. Hepatitis C. 1997 [cited; Available from: http://www.who.int/inf-fs/en/fact164.html.
- WHO. AIDS and sехually Transmitted Diseases. 2004 [cited; Available from: http://www.emro.who.int/asd/events-wac-2004-statistics.htm.
- Yamada E. et al. // J Gen Virol. - 2005. V. 86. N - Pt 9. P. 2507-12.
- Zignego A.L., Brechot C. // J Hepatol. - 1999. V. 31. N - 2. P. 369-76.
Статья в формате PDF 267 KB...
21 04 2024 17:46:29
Статья в формате PDF 332 KB...
20 04 2024 23:31:15
Статья в формате PDF 133 KB...
19 04 2024 22:14:11
18 04 2024 22:16:10
Статья в формате PDF 103 KB...
16 04 2024 13:25:36
Статья в формате PDF 140 KB...
15 04 2024 16:33:50
Озонированный (5х10 -7 г/мл) раствор Кребса не влиял на базальный тонус продольных полосок (n=21) трахеи 5 коров, а также на их тонус, вызванный ацетилхолином (10 -6 г/мл), но в 43% опытов достоверно уменьшал релаксирующий эффект адреналина (10 -7 г/мл), т.е. проявлял β-адреноблокирующий эффект. Это свойство озона необходимо учитывать при нормировании условий труда в производствах с повышенным образованием озона и при озонотерапии. ...
14 04 2024 6:43:29
Статья в формате PDF 544 KB...
13 04 2024 5:25:36
Темпы жилищного и гражданского строительства в Восточной Сибири и соседних регионах сдерживаются высокой себестоимостью строительства. Основным резервом для снижения стоимости является замена дорогостоящих традиционных материалов, в частности стеновых, на альтернативные материалыЯчеистые бетоны из техногенных промышленных отходов. ...
12 04 2024 14:53:47
Статья в формате PDF 114 KB...
11 04 2024 5:56:45
Статья в формате PDF 173 KB...
10 04 2024 15:35:13
Статья в формате PDF 109 KB...
09 04 2024 11:37:22
08 04 2024 3:54:14
Статья в формате PDF 142 KB...
06 04 2024 18:33:24
Статья в формате PDF 124 KB...
03 04 2024 17:40:20
Статья в формате PDF 105 KB...
02 04 2024 18:44:25
Статья в формате PDF 251 KB...
01 04 2024 8:16:28
Статья в формате PDF 114 KB...
31 03 2024 18:56:45
Статья в формате PDF 121 KB...
29 03 2024 6:45:15
28 03 2024 22:52:14
Статья в формате PDF 112 KB...
27 03 2024 9:48:48
Статья в формате PDF 150 KB...
26 03 2024 0:28:29
Статья в формате PDF 131 KB...
25 03 2024 17:25:17
Статья в формате PDF 111 KB...
24 03 2024 22:36:37
23 03 2024 20:39:34
В статье дается анализ состояния проблемы естественнонаучного образования в свете гуманистических подходов к образованию личности и на фоне основных тенденций и противоречий развития образовательных систем России. В центре исследования саморазвивающаяся, самообразующаяся личность. Преподаватель рассматривается как создатель проекта, организатор, помощник, фасилитатор учебной деятельности студента. Естественнонаучная составляющая образования показана как неотъемлемая часть культуры. В качестве альтернативы традиционной (линейной, унифицированной) технологии обучения в высшем учебном заведении предлагается концептуальная авторская модель управления естественнонаучным образованием. ...
22 03 2024 8:34:12
Статья в формате PDF 119 KB...
20 03 2024 10:46:22
Статья в формате PDF 126 KB...
18 03 2024 6:29:31
Для растущих деревьев как живых организмов при оценке их пригодности для создания здоровой лесной среды дополнительно следует учитывать существенные биотехнические признаки, отличающиеся от понимания древостоя как склада кругляка. ...
16 03 2024 23:51:27
Еще:
Поддержать себя -1 :: Поддержать себя -2 :: Поддержать себя -3 :: Поддержать себя -4 :: Поддержать себя -5 :: Поддержать себя -6 :: Поддержать себя -7 :: Поддержать себя -8 :: Поддержать себя -9 :: Поддержать себя -10 :: Поддержать себя -11 :: Поддержать себя -12 :: Поддержать себя -13 :: Поддержать себя -14 :: Поддержать себя -15 :: Поддержать себя -16 :: Поддержать себя -17 :: Поддержать себя -18 :: Поддержать себя -19 :: Поддержать себя -20 :: Поддержать себя -21 :: Поддержать себя -22 :: Поддержать себя -23 :: Поддержать себя -24 :: Поддержать себя -25 :: Поддержать себя -26 :: Поддержать себя -27 :: Поддержать себя -28 :: Поддержать себя -29 :: Поддержать себя -30 :: Поддержать себя -31 :: Поддержать себя -32 :: Поддержать себя -33 :: Поддержать себя -34 :: Поддержать себя -35 :: Поддержать себя -36 :: Поддержать себя -37 :: Поддержать себя -38 ::