АУТОИММУННЫЕ МЕХАНИЗМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА
Разнообразные нарушения иммунной системы и неспецифических факторов иммунитета патогенетически связаны с развитием атеросклероза /G.K. Hansson, L. Jonasson 1989, А.Н. Климов 1995, 1999/. Показано, что наиболее существенно при атеросклерозе изменяется тимусзависимое звено иммунной системы. У больных ИБС в возрасте 40 - 60 лет в периферической крови достоверно снижено количество тимусзависимых клеток, сочетающееся со снижением активности СД8 ( Т- супрессоров ) / В.Г. Попов, 1980; В.Г. Попов, П.В. Пигаревский, 1985; А.Н. Климов, 1995/.
Образование аутоантител является не патологией, а фундаментальной биологической закономерностью. Физиологические аутоантитела участвуют в метаболизме клетки и ткани, и служат для выведения уже отживших - гериатрических - собственных макромолекул / П. Гpaбарь 1975 /.
Период полураспада липопротеидов низкой плотности ( ЛПНП ) в норме у здоровых людей составляет 3 дня / Langer 1972 /. В силу гигантских размеров и повторяющихся одинаковых антигенных детерминант ЛПНП, по всей видимости, являются тимус-независимыми антигенами / В.Н. Хлюстов 1994/, способными через макрофаги (СД 14) индуцировать размножение и дифференцировку В-лимфоцитов (СД 19) и синтез аутоантител класса IgM независимо от функции Т-хелперов (СД 8).
Начиная с 1970 г. у лиц с гиперлипопротеидемией были обнаружены, методом пассивной гемагглютинации, аутоантитела к липопротеидам. Эти аутоантитела относились к классу IgG, IgA и не давали реакции преципитации при двойной иммунодиффузии в геле / J. Beaumont 1970 /. Реакцией связывания комплемента были обнаружены аутоантитела к липопротеидам очень низкой плотности (ЛПОНП) класса IgG, при эксперементальном атеросклерозе, которые также не давали реакции преципитации при двойной иммунодиффузии в геле / А.Н. Климов 1975 /.
С 1982 г. проводится качественное определение антилипопротеиновой активности методом иммуноферментного анализа / E. Szondi 1982 /. А с 1985 г. проводится количественное определение аутоантител к ЛПНП в сыворотке крови и в циркулирующих иммунных комплексах / В.Н. Хлюстов 1985/.
При атеросклерозе в силу разных причин, период полураспада ЛПНП увеличивается у больных со II типов гиперлипопротеидемии (ГЛП) до 4,5 дней /Langer 1972/. В результате более длительной циркуляции ЛПНП в крови происходит их перекисное окисление с образованием модифицированных м-ЛПНП, приобретающих чужеродные свойства. После переработки их макрофагами передается сигнал как антителопродуцирующим В-лимфоцитам, так и Т-хелперам, которые в свою очередь дают сигнал В-клеткам к продукции более специфических аутоантител класса IgG и IgA. По нашим данным при исследовании смеси сывороток от 6000 доноров, полученных с Московской Городской станции переливания крови в аутоантителах к ЛПНП содержание IgM - 52%, IgG - 41%, IgA - 7%.
Стимулирующий эффект ЛПНП на митогенную активность лимфоцитов сочетается с подавлением активности Т-супрессоров (СД 8) /А.Н. Климов 1995/. При этом соотношение Тх/Тс возрастает и стремится к трем, четырем, пяти ( по нашим данным) за счет снижения количества Т- супрессоров со снижением их активности.
Циркулирующий иммунный комплекс «ЛПНП +аутоантитело» - это гигантская макромолекула. Молекулярная масса ЛПНП (2,7-4,8) х 10 в 6 степени /А.Н.Климов 1986/, молекулярная масса иммуноглобулинов от 1 до 1,5 млн. /Стьард 1983/, а на поверхности ЛПНП имеется до 60 локусов с которыми могут связываться иммуноглобулины /J. Веаumont 1970/.
После формирования ЦИК Fc - фрагмент иммуноглобулина становится доступным к Fc-рецептороам эндотелиальных клеток /M. Shadfort 1979/. Такой механизм поступления ЛПНП в клетки является более атерогенным / А.Н. Климов 1986/, так как в стенку сосуда поступает весь этот гигантский комплекс.
Повышение продукции аутоантител к ЛПНП ведет к повышению образования ЦИК, которые представлены сложными соединениями / С.Г. Осипов 1980, E. Szondi 1982 /. Возникает порочный круг. Ретикуло - эндотелиальная система не справляется с обилием ЦИК «ЛПНП + аутоантитело», в результате чего ЛПНП не выводятся из тока крови, вызывая усиление синтеза аутоантител. Таким образом нарушения в иммунной системе, вызванные избытком м-ЛПНП, приводят к поддержанию гиперлипопротеидемии /J. Веаumont 1970, А.Н. Климов 1986/.
При значительном избытке антигена и соединении его с антителом у последнего открываются места связывающие C1q комплемент, с которым в свою очередь связывается фибронектин, а затем продукты деградации фибриногена. Таким образом образуются иммунные комплексы, обладающие токсическим действием / Х. Фримель 1986/.
Вот почему в настоящее время поиск путей коррекции клеточного и гумopaльного иммунитета будет иметь особую роль в лечении атеросклероза и его осложнений.
Материалы и методы
Нами было обследовано 450 больных ИБС и гиперлипопротеидемией ( ГЛП ), находящихся на лечении в санатории и 52 здоровых донора со станции переливания крови.
Верификация атеросклероза проводилась по данным селективной коронарографии с определением количества пораженных коронарных артерий и из анамнеза - перенесенный инфаркт миокарда, стенокардия, купирующаяся приемом нитратов.
Все больные были разделены на пять групп в зависимости от данных коронароангиографии (КАГ), анамнеза и ГЛП. У 70 больных как фактор риска развития ИБС была выявлена ГЛП, у 329 больных из анамненеза выявлены стенокардия и инфаркт миокарда(КАГ не проводилась), у 8 больных ИБС - одно сосудистое поражение, у 13 - двух сосудистое и 30 - трех сосудистое поражение ( из санаторно-курортных карт и выписок из историй болезни ).
Показатели липидного обмена, клеточного иммунитета определялись в лабораториях ЦКБ Медицинского Центра УД Президента РФ, количественное определение аутоантител к ЛПНП проводилось иммуноферментным методом / В.Н. Хлюстов, Патент на изобретение № 2137134, 1999 /.
Результаты
Сводные данные по группам с определением показателей липидного обмена и аутоантител к ЛПНП приведены в таблице 1.
Таблица 1. Данные обследования здоровых доноров и больных ИБС
Число обследуемых |
Количество Пораженных сосудов |
ХС общий |
Тг |
Хс ЛПВП |
Аутоантитела К ЛПНП 1х10 г/л |
52 здоров. |
донора |
4,9±0,2 |
1,3±0,3 |
1,5±0,1 |
45 - 100 |
70 б - х |
0 |
7,5±0,6 |
2,4±0,8 |
1,2±0,2 |
123,7±8,40 |
8 - « - |
1 |
5,5±0,3 |
1,9±0,3 |
0,9±0,1 |
115,1±11,5 |
13 - « - |
2 |
5,9±0,2 |
1,9±0,2 |
1,0±0,1 |
130,4±8,90 |
30 - « - |
3 |
7,0±0,4 |
2,2±0,2 |
0,9±0,1 |
140,9±7,50 |
329 - « - |
Не определяли |
8,6±0,5 |
2,4±0,4 |
1,0±0,1 |
175,7±8,80 |
У здоровых доноров с общим холестерином в 4,9 ммоль/л количество аутоантител к ЛПНП составило 45 - 100 мкг/мл. У больных с гиперлипопротеидемией при ХС ЛПНП 5,2 ммоль/л количество аутоантител к ЛПНП в среднем составило 123,7 мкг/мл. У больных ИБС со стенокардией и инфарктом миокарда с коэфициентом атерогенности ( К.А.) 6,5 количество аутоантител к ЛПНП достигало 175,7 мкг/мл. У больных ИБС при одно сосудистом поражение количество аутоантител составило 115,1 мкг/мл, при дух сосудистом - 130,4 мкг/мл и при трех сосудистом - 140,9 мкг/мл. Разброс показателей аутоантител к ЛПНП со 115 до 175 мкг/мл связан, прежде всего, с волнообразным течением активности атеросклеротического процесса.
Для выяснения взаимоотношений между показателями липид-трaнcпортной системы и количеством аутоантител к ЛПНП у обследуемых больных был проведен корреляционный анализ.
В таблице 2 представлены, как пример, данные корреляционного анализа содержания аутоантител к ЛПНП и показателей липидного обмена у больных с поражением двух коронарных артерий.
Таблица 2. Корреляционный анализ
Хс |
Хс ЛПВП |
Тг |
Апо-В |
Ат ЛПНП |
|
1.000 |
|
|
|
|
Хс |
0,143 |
1.000 |
|
|
|
Хс ЛПВП |
0,167 |
0.104 |
1.000 |
|
|
Тг |
0,587* |
-0.033 |
0.242 |
1.000 |
|
Апо-В |
0,670* |
-0.071 |
0.129 |
0.930* |
1.000 |
Ат ЛПНП |
Из данной таблицы видно, что имеется положительная корреляция между уровнем общего холестерина, апопротеином апо-В и количеством аутоантител к ЛПНП. При этом выявляется отрицательная корреляция аутоантител к ЛПНП с Хс ЛПВП.
Количество общего холестерина при этом было 5,9 ммоль/л; Хс ЛПНП - 4,0; Хс ЛПВП - 1,0; Тг - 1,9 ммоль/л; апо-В - 1,3 г/л; аутоантитела к ЛПНП 130,4 мкг/мл.
При исследовании Т - клеточного иммунитета у больных ИБС с прогрессирующим атеросклерозом, особенно у больных перенесших аортокоронарное шунтирование, нами была выявлена четкая тенденция к увеличению коэффициента соотношения СД4/СД8 до 3 - 6, в основном за счет снижения Т-супрессоров (СД8).
Выводы:
В силу уменьшения количества Т - супрессоров со снижением их активности и повышением активности Т - хелперов происходит переключение на синтеза аутоантител на более диференциированные иммуноглобулины класса IgG и IgA со снижением контроля со стороны Т-супрессоров за количеством их синтеза В -клетками.
Весь этот процесс приобретает хроническое течение по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа с саморегуляцией. При этом уже не имеет принципиального значения уровни холестерина и триглицеридов в крови, поскольку иммуновоспалительный механизм запущен, и он будет прогрессировать.
В связи с этим в лечении атеросклероза не только важно применение средств снижающих холестерин, но и использование препаратов и различных факторов понижающих уровни аутоантител и количество ЦИК «ЛПНП + аутоантитело», а также влияющих на секрецию клетками цитокинов и факторов роста, с тем чтобы предупредить или задержать развитие атеросклеротического процесса.
Статья в формате PDF 299 KB...
25 04 2024 19:12:13
Статья в формате PDF 119 KB...
24 04 2024 23:16:31
Предлагается метод измерения температуры, с целью уменьшения погрешности измерений и увеличения точности бесконтактного измерения. Существенной особенностью предлагаемого метода является возможность использования двухступенчатого подхода с предварительной или дополнительной регистрацией состояния системы и теплового излучения для уточнения измерения температуры. ...
23 04 2024 7:13:57
Статья в формате PDF 100 KB...
22 04 2024 22:40:26
Статья в формате PDF 127 KB...
21 04 2024 13:14:43
20 04 2024 2:54:53
Статья в формате PDF 132 KB...
19 04 2024 20:44:39
Статья в формате PDF 123 KB...
18 04 2024 18:34:10
Рассмотрена экономико-математическая модель конкуренции двух фирм на однородном рынке сбыта. Приводится формулировка соответствующей задачи Коши для системы обыкновенных дифференциальных уравнений первого порядка, описывающей динамику развития системы, которая может быть легко обобщена на случай произвольного количества конкурирующих предприятий. Дана экономическая интерпретация полученных результатов. ...
17 04 2024 1:37:43
Статья в формате PDF 241 KB...
16 04 2024 13:23:30
Статья в формате PDF 118 KB...
15 04 2024 7:29:26
Статья в формате PDF 119 KB...
14 04 2024 4:42:14
Получены сведения о начальных стадиях развития. Согласно профильно-генетической классификации почв техногенных ландшафтов [5] морфологически выделены элювиоземы инициальные, эмбриоземы инициальные и органо-аккумулятивные. Экспериментально показано, что выделение этих типов почв вследствие низкой скорости почвообразования пока возможно только по почвенно-биологическими показателями. Установлено, что микробное сообщество молодых почв на отвалах Мирнинского ГОК имеет хаpaктерные черты для начальной стадии почвообразования: более высокую в сравнение зональной почвой численность; низкую активность утилизации целлюлозы; низкую инвентарную. Последнее свидетельствует о низкой скорости формирования органо-минерального комплекса почвы. Выявлено, возможности дифференциации типов молодых техногенных ландшафтов по способу субстратов поддерживать начальный рост тест растений. ...
13 04 2024 9:18:55
Статья в формате PDF 110 KB...
12 04 2024 10:31:10
Статья в формате PDF 142 KB...
10 04 2024 20:26:54
Статья в формате PDF 114 KB...
09 04 2024 11:53:27
Статья в формате PDF 199 KB...
08 04 2024 15:46:22
Статья в формате PDF 245 KB...
05 04 2024 5:13:13
Статья в формате PDF 104 KB...
04 04 2024 15:23:18
Статья в формате PDF 116 KB...
03 04 2024 16:44:34
Статья в формате PDF 320 KB...
02 04 2024 8:15:15
Статья в формате PDF 265 KB...
01 04 2024 12:55:22
Статья в формате PDF 260 KB...
31 03 2024 7:16:48
Методом Н+ЯМР-релаксации изучены межмолекулярные взаимодействия в гелях крахмала в молочной среде. Установлены зависимости скоростей поперечной и продольной релаксаций протонов от концентрации крахмала для водных и молочных систем. Казеин синергетически влияет на гелеобразующую способность крахмала, который иммобилизует воду в молочной среде более активно, чем в водной. На основании исследований температурной зависимости поперечной релаксации доказано образование комплексного геля, представляющего собой сетку из спиральных молекул крахмала, в ячейки которой включены мицеллы и субмицеллы казеина. ...
29 03 2024 15:33:58
Статья в формате PDF 292 KB...
28 03 2024 6:23:56
Статья в формате PDF 300 KB...
27 03 2024 22:33:53
В статье рассмотрена категория «инновация», как экономическое явление, что позволило дополнить отраженные в научной литературе критерии классификации инноваций. Определено, что важнейшей формой оказания государственной поддержки инноваций является повышение эффективности государственных расходов. ...
26 03 2024 3:14:24
Статья в формате PDF 118 KB...
25 03 2024 10:46:58
Статья в формате PDF 129 KB...
24 03 2024 6:13:55
Статья в формате PDF 134 KB...
23 03 2024 16:14:21
Статья в формате PDF 244 KB...
22 03 2024 20:21:29
Статья в формате PDF 142 KB...
21 03 2024 22:24:41
Статья в формате PDF 127 KB...
20 03 2024 21:23:39
Статья в формате PDF 110 KB...
19 03 2024 15:54:39
Еще:
Поддержать себя -1 :: Поддержать себя -2 :: Поддержать себя -3 :: Поддержать себя -4 :: Поддержать себя -5 :: Поддержать себя -6 :: Поддержать себя -7 :: Поддержать себя -8 :: Поддержать себя -9 :: Поддержать себя -10 :: Поддержать себя -11 :: Поддержать себя -12 :: Поддержать себя -13 :: Поддержать себя -14 :: Поддержать себя -15 :: Поддержать себя -16 :: Поддержать себя -17 :: Поддержать себя -18 :: Поддержать себя -19 :: Поддержать себя -20 :: Поддержать себя -21 :: Поддержать себя -22 :: Поддержать себя -23 :: Поддержать себя -24 :: Поддержать себя -25 :: Поддержать себя -26 :: Поддержать себя -27 :: Поддержать себя -28 :: Поддержать себя -29 :: Поддержать себя -30 :: Поддержать себя -31 :: Поддержать себя -32 :: Поддержать себя -33 :: Поддержать себя -34 :: Поддержать себя -35 :: Поддержать себя -36 :: Поддержать себя -37 :: Поддержать себя -38 ::