СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ РЕВМАТИЗМА

1

• Авторы
• Резюме
• Файлы

Ризамухамедова М.З. Кодырова М.М. Данная статья освещает современное состояние антибактериальной терапии ревматизма,которая представляется возможной, благодаря появлению новых антибактериальных препаратов (АБП). Затронуты способы борьбы с нарастающей резистентностью микроорганизмов к АБП. Статья в формате PDF 119 KB Ревматизм, как известно, постинфекционное осложнение А-стрептококкового фарингита (ангина) с преимущественным и наиболее тяжелым поражением сердечно-сосудистой системы, приводящим в ряде случаев к развитию пороков сердца и инвалидизации в молодом возрасте [6].

Распространенность пока еще единственного возбудителя острой инфекции, приводящей в свою очередь к развитию ревматизма, бетагемолитического стрептококка группы А (БГСА), этиологическую роль которого установили еще в 1931 г. A. Coburn в США и W. Collis в Англии, не снизилась не в одной стране, создавая угрозу более тяжело протекающих форм данного заболевания, так как это было зафиксировано в 6 штатах и на 2 военных базах США в 1984-1987 гг. [2,11]. Так, в середине 1980-х годов в США, стране с наиболее благополучными медикостатистическими показателями разразились вспышки острой ревматической лихорадки (ОРЛ или ревматизма), с начало среди солдатновобранцев на военной базе в Сан-Диего (Калифорния), а чуть позже среди детей в континентальных штатах (Юте, Огайо, Пенсильвании). Причем в большинстве случаев заболевали дети из семей, годовой достаток которых превышал средний по стране (т.е. имеющих полноценное питание, отдельное жилище, возможность получения своевременной квалифицированной медицинской помощи). Результаты исследований глоточных культур в пораженных ОРЛ-популяциях в конце 1980-х годов, позволяют вести речь о существовании «ревматогенных» БГСАштаммов, обладающих рядом определенных свойств (Carapetis J.R., Wolff D.R., Currie B.J., 1996). Среди них особое значение имеет наличие в молекулах М-протеина эпитопов, перекрестно реагирующих с различными тканями макроорганизма-хозяина: миозином, синовией, мозгом, сакролеммальной мембраной (Sollerman G.Y.,1997). Кроме этого, по данным зарубежных авторов, в конце 1980-х начале 1990-х годов в США и в ряде стран Западной Европы поступили сообщения о черезвычайно тяжелой инвазивной БГСА-инфекции, протекавшей с гипотензией, коагулопатией и полиорганной функциональной недостаточностью [13]. Для обозначения этого состояния был предложен термин "синдром стрептококкового токсического шока" (streptococcal toxic shock-like syndrome). В 1020% случаев заболевание ассоциировалось с первичным очагом, локализовавщимся в лимфоидных структурах носоглотки. При анализе инвазивных БГСА-инфекций, проводившемся в США в 1985-1992 гг., установили, что кривые заболеваемости ревматизма и синдрома токсического шока стрептококкового генеза оказались очень схожими по амплитуде и времени (Kaplan E.L.,1993). На сегодняшний день истинные причины "возрождения" высоковирулентной БГСАинфекции по-прежнему полностью не раскрыты. В связи с этим, роль обязательной антибактериальной терапии БГСА-инфекций еще более возросла как в контроле за распространением так и в профилактике осложнений. В.Д. Беляков (Вестник РАМН, 1996г.) в результате проведенного анализа прогнозировал:

«Мы вступаем в ХХI век, в первой половине которого по законам жизни стрептококковой инфекции она должна проявить свою мощь так, как это было в начале ХХ века».

Поиск и разработку новых схем и методов антибактериальной терапии (АБТ) при ревматизме стимулирует увеличение числа резистентных микроорганизмов, выявление новых возбудителей, изменение количественного и качественного состава условно-патогенной микрофлоры, неполноценность иммунного ответа и др. [4].

После внедрения в 40-х годах в медицинскую пpaктику пенициллина менее чем через 10 лет частота резистентности к этому антибиотику в некоторых стационарах РФ составила 38%. Одной из возможных причин этого является гидролиз пенициллина специфическими ферментами - бета-лактамазами, продуцируемые микроорганизмами - копатогенами (золотистым стафилококком, гемофильной палочкой и др.), которые находятся в глубоких тканях миндалин при хронических воспалительных процессах (Brook I., Yocum P., Foot P., 1995).

Основу АБТ ревматизма при затяжном течении, в настоящее время, составляют беталактамные антибиотики (БЛА), занимающие ведущее и важное место в лечении большинства инфекционных болезней. По количеству применяемых в клинике препаратов это наиболее многочисленная группа среди всех антибактериальных средств (Сидеренко С.В., Яковлев С.В., 1998г.). Общий фрагмент в химической структуре БЛА бета-лактамное кольцо, именно с его наличием связана микробиологическая активность этих препаратов. Мишенью действия БЛА в микробной клетке являются ферменты трaнcи карбоксипептидазы, участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов пептидогликана. Благодаря способности связываться с пенициллином (и другими БЛА) эти ферменты получили второе название - пенициллинсвязывающие белки (ПСБ). Сидеренко С. В. (1998г.) отмечает, что связывание БЛА с ПСБ ведет к инактивации последних, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки. Таким образом, уровень активности конкретных БЛА в отношении отдельных микроорганизмов в первую очередь определяется их аффинностью (сродством) к ПСБ. Для пpaктики важно то, что чем ниже аффинность взаимодействующих молекул, тем более высокие концентрации антибиотика требуются для подавления функции фермента.

Основным механизмом развития приобретенной резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (АБП) является ограничение доступа БЛА к мишени действия, с помощью ферментов бета-лактамаз, которые гидролизуют антибиотик и тем самым его инактивируют. Бета-лактамазы, вероятно, впервые появились у микроорганизмов одновременно со способностью к продукции БЛА как факторы, нейтрализующие действие синтезируемых антибиотических веществ. В результате межвидового генного переноса бета-лактамазы получили широкое распространение среди различных микроорганизмов, в том числе и патогенных. У грамотрицательных микроорганизмов беталактамазы локализуются в периплазматическом прострaнcтве, у грамположительных они свободно диффундируют в окружающую среду [8,10, 12].

Существует несколько способов борьбы с резистентностью бактерий, обусловленной продукцией b-лактамаз. Наиболее эффективным считается комбинирование b-лактамных антибиотиков с различными ингибиторами. К ним относятся вещества бета-лактамной природы, обладающие минимальной антибактериальной активностью, но способные необратимо связываться с бета-лактамазами и, таким образом, ингибировать их активность (суицидное ингибирование). В результате при одновременном применении БЛА и ингибиторов бета-лактамаз, последние защищают антибиотики от гидролиза [7]. Лекарственные формы, в которых соединены антибиотики и ингибиторы бета-лактамаз, получили название комбинированных, или защищенных бета-лактамов. В клиническую пpaктику внедрены три ингибитора: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам [1].

Из всего вышесказанного, можно сделать вывод, что целесообразным явилось бы использование препаратов пенициллинового ряда в качестве терапии выбора только при лечении острой стрептококковой инфекции.

При развитии острого ревматизма показано назначение бензилпеницилина в суточной дозе 1,5 до 4 млн. ЕД у подростков и от 400 до 600 тыc. ЕД у детей в течение 14 дней с последующим переходом на бициллинопрофилактику [2].

В случаях наличия хронического рецидивирующего А-стрептококкового тонзилофарингита, рациональным является проведение терапии комбинированными АБП (амоксициллинклавуанат, ампинциллин-сульбактам), вызывающие конкурентную необратимую ингибицию бета-лактомаз, таким образом, обеспечивая полноценный противострептококковый эффект [3,7].

При непереносимости в-лактамных антибиотиков возможно применение макролидов (спирамицин, азитромицин, рокситромицин, кларитромицин), эффективных против большинства бета-лактомaзoпродуцирующих микроорганизмов. Однако необходимо учитывать нарастающую резистентность стрептококка-А к эритромицину при АБТ [1].

Дальнейших исследований требует применение opaльных цефалоспоринов (цефалексин, цефаклор, цефиксим, цефуроксим-аксецил) в этой области. Есть данные об успешном 5-дневном курсе терапии.

Для успешной вторичной профилактики повторных ревматических атак отмечается недостаточная эффективность бензатинбензинпенициллина (бициллина) в 1337 % случаев, вероятно обусловленная персистированием L форм стрептококка, низкими концентрациями профилактических доз антибиотика в отдаленные сроки, а так же аллергенность препарата, влекущая за собой его отмену.

На сегодняшний день, имеются данные, свидетельствующие о высокой и продолжительной активности в отношении носоглоточной стрептококковой инфекции, нового бензатинбензилпенициллина ( Экстенциллин, Рон-Пуленк рорер, Франция), которое так же успешно применяется в Республиканском центре ревматологии клиники Второго Ташкентского медицинского института у больных ревматизмом. Используется в виде внутримышечных инъекций в 3 недели 1 раз в дозе 2,4 млн. ЕД.

Просматривая работы многих авторов, можно отметить, что применение АБП, в том числе с профилактической целью, является одной из причин развития дисбактериозов, вызывая изменения как количественного так и качественного состава нормофлоры, уcловно-патогенной микрофлоры. В этих создаваемых условиях кишечник становится возможным источником различных эндогенных инфекции, что в свою очередь стимулирует подавление общих иммунных механизмов и сопротивляемости организма. Поэтому коррекция состояния кишечника после проведенной АБТ была бы уместной. Корректорами являются физиологические препараты (эубиотики), обладающие, по данным ряда авторов иммуномодулирующими свойствами (Т.К. Лопатина, М.С. Бляхер и др., Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н.Габричевского, 1997 г.).

Установлена так же тесная связь между иммунным статусом организма и эффективностью химиотерапии. Под влиянием некоторых химпрепаратов (цефалоспоринов, макролидов) усиливается фагоцитоз, активируется система комплемента, стимулируется синтез антител некоторых классов, хемотаксис и др. так необходимых для достижения полноценного эффекта в терапии ревматизма. Такие антибиотики стали называть препаратами «двойного действия» [4,5]. Поэтому, на наш взгляд, необходим дальнейший поиск новых методов АБТ.

Литература:

1. Белов Б.С., Шубин С.В., Насонова В.А.,Ананьева Л.П.. Антибактериальная терапия в ревматологии. Терапевтический архив, 1998: 7680.
2. Беляков В.Д. Сюрпризы стрептококковой инфекции. Вестник РАМН, 1996; 11: С. 4-10.
3. Видаль. Лекарственные препараты в России. Москва, 2000.
4. Навашин С.М. Наука об антибиотиках: ретроспектива и взгляд на будущее. Антибиотики и химиотерапия, 1997; 5: 3-9.
5. Никитин А.В. Влияние антибактериальных препаратов на иммунную систему организма. Пpaктический врач, 1996; 5-6: 7-10.
6. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов, Витебск, 1998; т.2: 2-15.
7. Теновер Ф. Глобальные проблемы антимикробной резистентности. Рус. мед.журнал, 1996; 4: 217-219.
8. Alcaide F., Linares J., Pallares R. and al. In vitro activities of 22 beta-lactam antibiotics against penicillin-resistant and penicillin-susceptible viridance group streptococci isolated from blood. Antimicrob. Agents Chemother 1995; 39: 2243-7.
9. Bush К., Jacoby G/A/, Medeiras A.A. Antimicrob. Agents Chemother 1995; 39: 1211-33.
10. Dubois S.K., Marriot M.S. Antimicrob. Chemother 1995; 35: 7-25.
11. Lederberg J. Infections diseases a threat to global health and security. J.A.M.A., 1996; Vol. 276:417-419.
12. Livermore P.M. Clin. Microbiol. Rev., 1995; 8: 54-84.
13. Stollerman G.H. Lancet, 1997; Vol. 349: 935-942.

---