СНИЖЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ И ПОВЫШЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ АДРЕСНЫХ ЛИПОСОМ С ЛИПОФИЛЬНЫМ ПРОЛЕКАРСТВОМ 4-АРИЛКУМАРИНА В МОДЕЛИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ WNT-1
Одним из последствий применения химиотерапии при paке молочной железы (РМЖ), возможно, является повышенная частота диабета среди пациентов с РМЖ. Для снижения токсичности исследуемый синтетический цитостатик 4-(3´-гидрокси-4´-метоксифенил)кумарин (АС, аналог известного природного цитостатика комбретастатина А-4) был включен в липидный бислой липосом (Lp) в виде липофильного пролекарства - олеоильного производного (AC-Ole), полученного в соответствии со схемой 1.
С целью адресной доставки к опухоли липосомы оснащали тетрасахаридным лигандом селектинов, который встраивали в мембрану липосом (SiaLeX-PEG-DG). Известно, что селектины избирательно экспрессируются в районе роста опухоли на эндотелии сосудов, прорастающих de novo в опухоль. Целью работы было сравнить противоопухолевые эффекты липосомальных форм АС-Ole и исходного АС, а также проверить, может ли помочь включение цитостатика в липосомы избежать диабетоподобных явлений у пролеченных мышей-опухоленосителей.
Схема 1
Липосомы на основе яичного фосфатидилхолина (PC) и фосфатидилинозита из S. cerevisiae (PI) в PBS получали методом последовательной экструзии через поликарбонатные фильтры с размерами пор 200 и 100 нм. Клетки культуры paка молочных желез Wnt-1 перевивали самкам линии C57BL/6 (106/мышь) сингенно. После появления пальпируемых опухолей мышам вводили в.в. 4-кратно с интервалом в неделю по 0.2 мл 7 мМ раствора АC (37 мг/кг) в РВS-5% Tween 80 (n=5), или дисперсий липосом состава PC/PI/AС-Ole(+/-SiaLeX-PEG-DG), 8:1:0.7:0.2) (мол.) в 1/3 экв. дозы по AС (n=6/7). Контрольная группа (n=5) получала одновременно в.в. по 0.2 мл буфера (PBS) на мышь. Противоопухолевый эффект оценивали по торможению роста опухолей и улучшению выживания опухоленосителей в течение трех месяцев после начала лечения. Уровень глюкозы в крови измеряли прибором Aссu-Chek Active (Roche, Germany).
В выбранном режиме введения ни одна из форм препарата не привела к достоверному улучшению рассматриваемых показателей по сравнению с контролем (табл. 1, 2). Однако, доля выживших мышей, пролеченных интактным препаратом, была несколько выше по сравнению с липосомальными формами
АС-Ole. На момент начала лечения, у около половины животных опухоли были размером не более 1 мм (0.6±0.3 мм), они составляли подгруппу 1 в своей группе. Самки с опухолями более 1 мм (1.9±0.7 мм) составляли подгруппу 2 в своей группе. Мыши с наименьшим начальным размером опухоли (подгруппа 1), пролеченные адресными липосомами, продемонстрировали тенденцию к замедлению роста опухоли (табл. 1) и улучшению выживания (табл. 2) по сравнению с контролями.
Гиперглюкозурия наблюдалась у пролеченных АС мышей уже после первого введения препарата. Тогда как введение липосомальных форм АС не привело к повышению уровня глюкозы в крови подопытных животных ни в начальные, ни в конечные сроки наблюдения.
Таблица 1
Динамика роста опухоли (диаметр, мм) в целом по группам и в подгруппе 1
|
|
n |
Группа/день* |
0 |
6 |
8 |
15 |
20 |
27 |
34 |
44 |
54 |
64 |
74 |
82 |
|
В целом |
5 |
PBS |
1.2 |
3.2 |
3.2 |
5.8 |
7.6 |
9.6 |
11.6 |
14.3 |
16.5 |
17.9 |
20.5 |
23.2 |
|
5 |
АС |
1.1 |
3.6 |
3.7 |
6.9 |
7.3 |
9.8 |
12.4 |
14.1 |
15.6 |
17.3 |
18.8 |
20.4 |
|
|
6 |
AC-Ole/Lp |
1.3 |
3.5 |
3.7 |
7.5 |
8.3 |
10.3 |
12.2 |
13.9 |
15.5 |
16.8 |
18.5 |
20.2 |
|
|
7 |
AC-Ole/Lp-SiaLeX |
1.1 |
3.0 |
3.8 |
5.3 |
6.1 |
8.05 |
9.9 |
12.1 |
14.3 |
13.8 |
16.0 |
18.2 |
|
|
Под-группа 1 |
3 |
PBS |
0.5 |
1.5 |
1.7 |
3.6 |
5.3 |
9.7 |
12.7 |
14.2 |
17.4 |
20.5 |
23.7 |
23.2 |
|
3 |
АС |
0.5 |
1.3 |
1.3 |
4.8 |
4.9 |
9.3 |
10.3 |
12.5 |
14.8 |
17.0 |
19.3 |
20.4 |
|
|
4 |
AC-Ole/Lp |
0.9 |
2.1 |
2.2 |
7.1 |
7.8 |
12.0 |
13.9 |
15.8 |
17.4 |
19.4 |
21.4 |
20.2 |
|
|
3 |
AC-Ole/Lp-SiaLeX |
0.6 |
1.0 |
1.3 |
2.1 |
2.0 |
5.9 |
8.4 |
10.9 |
13.3 |
15.8 |
18.3 |
18.2 |
* - дни после начала лечения.
Таблица 2
Параметры выживания (СПЖ, средняя продолжительность жизни)
|
|
Группы |
n |
СПЖ, дни |
Выживание, % |
|
В целом по группам |
PBS |
5 |
78.8 |
60 |
|
АС |
5 |
86.5 |
83 |
|
|
AC-Ole/Lp |
6 |
79.5 |
67 |
|
|
AC-Ole/Lp-SiaLeX |
7 |
83.5 |
67 |
|
|
Подгруппа 1 (начальный диаметр <1 мм) |
PBS |
3 |
79.7 |
67 |
|
АС |
3 |
77.0 |
67 |
|
|
AC-Ole/Lp |
4 |
86.8 |
75 |
|
|
AC-Ole/Lp-SiaLeX |
3 |
96.0 |
100 |
В итоге, было показано, что в используемой модели адресные липосомы с олеоильным производным 4-(3´-гидрокси-4´-метоксифенил)кумарина оказали наиболее выраженный противоопухолевый эффект, особенно в подгруппе с наименьшим размером опухолевых узелков на момент начала лечения. Введение препарата в виде липофильного пролекарства в липосомальной форме действительно снизило токсическое действие и диабетоподобные явления у мышей-опухоленосителей. Однако для достижения существенного противоопухолевого эффекта, по-видимому, следовало увеличить дозу препаратов за счет увеличения кратности инъекций.
Работа выполнена при финансовой поддержке проектов РФФИ №09-03-00647-a и МД-5606.2010.3.
Статья в формате PDF 120 KB...
21 07 2026 7:29:23
Статья в формате PDF
94 KB...
19 07 2026 21:13:31
Статья в формате PDF
105 KB...
18 07 2026 3:32:21
Статья в формате PDF
121 KB...
17 07 2026 17:47:44
Статья в формате PDF
420 KB...
16 07 2026 8:54:17
Статья в формате PDF
119 KB...
14 07 2026 17:55:42
Статья в формате PDF
105 KB...
13 07 2026 18:39:44
Статья в формате PDF
112 KB...
12 07 2026 5:54:27
Статья в формате PDF
132 KB...
11 07 2026 5:28:15
Статья в формате PDF
127 KB...
09 07 2026 7:27:48
Статья в формате PDF
249 KB...
05 07 2026 1:39:34
Статья в формате PDF
236 KB...
04 07 2026 10:27:58
Статья в формате PDF
111 KB...
03 07 2026 8:44:51
Статья в формате PDF
112 KB...
02 07 2026 18:40:28
В статье проанализирован опыт лечения больных острым аппендицитом за последние 10 лет. Из 1073 поступивших в приемное отделение, 229 больных отправлены в другие отделения, у 730 диагноз подтвержден и выполнена операция аппендэктомия. Гистологическое исследование отростков показало, что у 353 (48,4%) больных отросток был флегмонозный, у 87 (11,9%) – гангренозный, в том числе у 15 (2%) – гангренозно-перфоративный, у 290 (39,7%) – катаральный. Большой процент катаральных форм автор связывает с гипердиагностикой. 24 (3,2%) больных был диагностирован разлитой перитонит. В комплексном лечении больных наряду с антибактериальными средствами, последнее время широко стали применяться современные методики (дренирование брюшной полости силиконовыми трубками д 0,5-1,0 см, назогастральное дренирование, гемосорбция, УФО крови, химическая детоксикация гипохлоритом натрия). ппендикулярный инфильтрат был диагностирован у 14 (1,9%) больных. Тактика при этом осложнении была традиционной. У 35 (4,79%) больных развились послеоперационные осложнения: нагноение подкожно-жировой основы у 19 (2,66%), инфильтраты послеоперационного шва – у 9 (1,2%), гематомы подкожной клетчатки – у 7 (0,9%), в том числе у 7 (0,9%) больных с нагноением подкожно-жировой основы, развились дополнительно послеоперационные пневмонии. а эти годы серьезных полостных послеоперационных осложнений не отмечалось, также не было послеоперационной летальности. лучшение результатов лечения автор связывает с повышением профессионального роста врачей, продуманной взвешенной хирургической тактикой. Также имеет значение и возраст больных. У 88% он равнялся 1822 годам. При поступлении больные были физически крепкими и тренированными (военнослужащие), что позволило им значительно лучше справиться в послеоперационном периоде даже с перитонитом.
...
30 06 2026 3:29:31
Статья в формате PDF
120 KB...
28 06 2026 23:37:22
Статья в формате PDF
110 KB...
27 06 2026 2:57:14
По частотам генов белковых локусов остромордой лягушки и ее паразитов изучали уровень генетической изменчивости в паразитарных системах. Показано, что состояние генетической структуры популяции у хозяина и разных видов паразитов в одних и тех же условиях может быть различным.
...
26 06 2026 2:14:19
Статья в формате PDF
180 KB...
25 06 2026 3:53:54
Статья в формате PDF
165 KB...
24 06 2026 0:53:25
Статья в формате PDF
112 KB...
23 06 2026 16:47:13
Статья в формате PDF
91 KB...
22 06 2026 22:35:28
Статья в формате PDF
102 KB...
21 06 2026 18:29:11
В статье описывается способ диагностики хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца с помощью метода дерева классификации, который позволяет с использованием клинических показателей диагностировать функциональный класс со статистической достоверностью.
...
20 06 2026 6:28:51
Статья в формате PDF
120 KB...
19 06 2026 17:33:54
Статья в формате PDF
124 KB...
18 06 2026 6:34:56
Статья в формате PDF
277 KB...
17 06 2026 23:30:57
Статья в формате PDF
282 KB...
16 06 2026 9:14:31
Статья в формате PDF
95 KB...
15 06 2026 3:50:43
Статья в формате PDF
110 KB...
13 06 2026 19:21:14
Еще:
Поддержать себя -1 :: Поддержать себя -2 :: Поддержать себя -3 :: Поддержать себя -4 :: Поддержать себя -5 :: Поддержать себя -6 :: Поддержать себя -7 :: Поддержать себя -8 :: Поддержать себя -9 :: Поддержать себя -10 :: Поддержать себя -11 :: Поддержать себя -12 :: Поддержать себя -13 :: Поддержать себя -14 :: Поддержать себя -15 :: Поддержать себя -16 :: Поддержать себя -17 :: Поддержать себя -18 :: Поддержать себя -19 :: Поддержать себя -20 :: Поддержать себя -21 :: Поддержать себя -22 :: Поддержать себя -23 :: Поддержать себя -24 :: Поддержать себя -25 :: Поддержать себя -26 :: Поддержать себя -27 :: Поддержать себя -28 :: Поддержать себя -29 :: Поддержать себя -30 :: Поддержать себя -31 :: Поддержать себя -32 :: Поддержать себя -33 :: Поддержать себя -34 :: Поддержать себя -35 :: Поддержать себя -36 :: Поддержать себя -37 :: Поддержать себя -38 ::
