СНИЖЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ И ПОВЫШЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ АДРЕСНЫХ ЛИПОСОМ С ЛИПОФИЛЬНЫМ ПРОЛЕКАРСТВОМ 4-АРИЛКУМАРИНА В МОДЕЛИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ WNT-1
Одним из последствий применения химиотерапии при paке молочной железы (РМЖ), возможно, является повышенная частота диабета среди пациентов с РМЖ. Для снижения токсичности исследуемый синтетический цитостатик 4-(3´-гидрокси-4´-метоксифенил)кумарин (АС, аналог известного природного цитостатика комбретастатина А-4) был включен в липидный бислой липосом (Lp) в виде липофильного пролекарства - олеоильного производного (AC-Ole), полученного в соответствии со схемой 1.
С целью адресной доставки к опухоли липосомы оснащали тетрасахаридным лигандом селектинов, который встраивали в мембрану липосом (SiaLeX-PEG-DG). Известно, что селектины избирательно экспрессируются в районе роста опухоли на эндотелии сосудов, прорастающих de novo в опухоль. Целью работы было сравнить противоопухолевые эффекты липосомальных форм АС-Ole и исходного АС, а также проверить, может ли помочь включение цитостатика в липосомы избежать диабетоподобных явлений у пролеченных мышей-опухоленосителей.
Схема 1
Липосомы на основе яичного фосфатидилхолина (PC) и фосфатидилинозита из S. cerevisiae (PI) в PBS получали методом последовательной экструзии через поликарбонатные фильтры с размерами пор 200 и 100 нм. Клетки культуры paка молочных желез Wnt-1 перевивали самкам линии C57BL/6 (106/мышь) сингенно. После появления пальпируемых опухолей мышам вводили в.в. 4-кратно с интервалом в неделю по 0.2 мл 7 мМ раствора АC (37 мг/кг) в РВS-5% Tween 80 (n=5), или дисперсий липосом состава PC/PI/AС-Ole(+/-SiaLeX-PEG-DG), 8:1:0.7:0.2) (мол.) в 1/3 экв. дозы по AС (n=6/7). Контрольная группа (n=5) получала одновременно в.в. по 0.2 мл буфера (PBS) на мышь. Противоопухолевый эффект оценивали по торможению роста опухолей и улучшению выживания опухоленосителей в течение трех месяцев после начала лечения. Уровень глюкозы в крови измеряли прибором Aссu-Chek Active (Roche, Germany).
В выбранном режиме введения ни одна из форм препарата не привела к достоверному улучшению рассматриваемых показателей по сравнению с контролем (табл. 1, 2). Однако, доля выживших мышей, пролеченных интактным препаратом, была несколько выше по сравнению с липосомальными формами
АС-Ole. На момент начала лечения, у около половины животных опухоли были размером не более 1 мм (0.6±0.3 мм), они составляли подгруппу 1 в своей группе. Самки с опухолями более 1 мм (1.9±0.7 мм) составляли подгруппу 2 в своей группе. Мыши с наименьшим начальным размером опухоли (подгруппа 1), пролеченные адресными липосомами, продемонстрировали тенденцию к замедлению роста опухоли (табл. 1) и улучшению выживания (табл. 2) по сравнению с контролями.
Гиперглюкозурия наблюдалась у пролеченных АС мышей уже после первого введения препарата. Тогда как введение липосомальных форм АС не привело к повышению уровня глюкозы в крови подопытных животных ни в начальные, ни в конечные сроки наблюдения.
Таблица 1
Динамика роста опухоли (диаметр, мм) в целом по группам и в подгруппе 1
|
|
n |
Группа/день* |
0 |
6 |
8 |
15 |
20 |
27 |
34 |
44 |
54 |
64 |
74 |
82 |
|
В целом |
5 |
PBS |
1.2 |
3.2 |
3.2 |
5.8 |
7.6 |
9.6 |
11.6 |
14.3 |
16.5 |
17.9 |
20.5 |
23.2 |
|
5 |
АС |
1.1 |
3.6 |
3.7 |
6.9 |
7.3 |
9.8 |
12.4 |
14.1 |
15.6 |
17.3 |
18.8 |
20.4 |
|
|
6 |
AC-Ole/Lp |
1.3 |
3.5 |
3.7 |
7.5 |
8.3 |
10.3 |
12.2 |
13.9 |
15.5 |
16.8 |
18.5 |
20.2 |
|
|
7 |
AC-Ole/Lp-SiaLeX |
1.1 |
3.0 |
3.8 |
5.3 |
6.1 |
8.05 |
9.9 |
12.1 |
14.3 |
13.8 |
16.0 |
18.2 |
|
|
Под-группа 1 |
3 |
PBS |
0.5 |
1.5 |
1.7 |
3.6 |
5.3 |
9.7 |
12.7 |
14.2 |
17.4 |
20.5 |
23.7 |
23.2 |
|
3 |
АС |
0.5 |
1.3 |
1.3 |
4.8 |
4.9 |
9.3 |
10.3 |
12.5 |
14.8 |
17.0 |
19.3 |
20.4 |
|
|
4 |
AC-Ole/Lp |
0.9 |
2.1 |
2.2 |
7.1 |
7.8 |
12.0 |
13.9 |
15.8 |
17.4 |
19.4 |
21.4 |
20.2 |
|
|
3 |
AC-Ole/Lp-SiaLeX |
0.6 |
1.0 |
1.3 |
2.1 |
2.0 |
5.9 |
8.4 |
10.9 |
13.3 |
15.8 |
18.3 |
18.2 |
* - дни после начала лечения.
Таблица 2
Параметры выживания (СПЖ, средняя продолжительность жизни)
|
|
Группы |
n |
СПЖ, дни |
Выживание, % |
|
В целом по группам |
PBS |
5 |
78.8 |
60 |
|
АС |
5 |
86.5 |
83 |
|
|
AC-Ole/Lp |
6 |
79.5 |
67 |
|
|
AC-Ole/Lp-SiaLeX |
7 |
83.5 |
67 |
|
|
Подгруппа 1 (начальный диаметр <1 мм) |
PBS |
3 |
79.7 |
67 |
|
АС |
3 |
77.0 |
67 |
|
|
AC-Ole/Lp |
4 |
86.8 |
75 |
|
|
AC-Ole/Lp-SiaLeX |
3 |
96.0 |
100 |
В итоге, было показано, что в используемой модели адресные липосомы с олеоильным производным 4-(3´-гидрокси-4´-метоксифенил)кумарина оказали наиболее выраженный противоопухолевый эффект, особенно в подгруппе с наименьшим размером опухолевых узелков на момент начала лечения. Введение препарата в виде липофильного пролекарства в липосомальной форме действительно снизило токсическое действие и диабетоподобные явления у мышей-опухоленосителей. Однако для достижения существенного противоопухолевого эффекта, по-видимому, следовало увеличить дозу препаратов за счет увеличения кратности инъекций.
Работа выполнена при финансовой поддержке проектов РФФИ №09-03-00647-a и МД-5606.2010.3.
Статья в формате PDF
240 KB...
11 06 2026 18:10:56
Статья в формате PDF
317 KB...
10 06 2026 6:45:35
Статья в формате PDF
132 KB...
09 06 2026 7:22:12
Статья в формате PDF
255 KB...
08 06 2026 22:35:19
риведены геологические, геохимические и петрологические данные по шошонитовым гранитоидам Тигирекского массива Алтая. В составе массива выделены 5 фаз: 1 – габбро; 2 – диориты, монцодиориты; 3 − сиениты, гранодиориты, граносиениты; 4 – граниты, умеренно-щелочные граниты; 5 – лейкограниты, умеренно-щелочные лейкограниты с флюоритом. Породные типы массива отнесены к нормальной известково-щелочной и высококалиевой шошонитовой сериям. Сиениты и монцодиориты тяготеют по составу к банакитам. В процессе становления массива проихсодила диффреренциация глубинного очага с фpaкционированием редкоземельных элементов, что отразилось на соотношении в породах элементов групп LILE и HFSE со значительной деплетированностью последних. В породах происходила смена типа тетрадного фpaкционрования редкоземельных элементов, что связано с различной насыщенностью расплавов флюидами и летучимим компонентами. С массивом связаны месторождения и проявления железа, вольфрамаа, молибдена, бериллия, аквамарина, горного хрусталя и раухтопаза.
...
06 06 2026 9:25:26
Статья в формате PDF
117 KB...
05 06 2026 22:57:22
Статья в формате PDF
120 KB...
04 06 2026 5:20:57
Статья в формате PDF
89 KB...
03 06 2026 10:43:10
Уровень жизни и социально-экономические условия жизни – важнейшие хаpaктеристики общества. Статья посвящена анализу дифференциации и динамике этих хаpaктеристик по муниципальным образованиям Саратовской области с использованием метода композиционного индекса.
...
01 06 2026 16:43:20
Статья в формате PDF
125 KB...
30 05 2026 7:29:48
Статья в формате PDF
127 KB...
28 05 2026 21:54:15
Статья в формате PDF
146 KB...
26 05 2026 0:25:22
Статья в формате PDF
116 KB...
25 05 2026 1:43:32
Статья в формате PDF
131 KB...
24 05 2026 11:28:37
В статье представлена оценка гепатопротекторной активности сукцинатсодержащего раствора – ремаксола у больных туберкулезом органов дыхания на фоне проводимой специфической антибактериальной полихиотерапии. Эффективность терапии оценивалась по клиническим проявлениям лекарственной гепатотоксичности, активности цитолитических ферментов и маркеров синдрома холестаза с учетом типов адаптационных реакций. Показано позитивное влияние ремаксола на проявления лекарственной гепатотоксичности и адаптационные реакции организма, указывая на активное использование пластических субстратов, свидетельствуя об усилении репаративных процессов в гепатоцитах, способствуя восстановлению cтруктуры печеночной ткани и снижению патологических типов реактивности у больных с туберкулезом органов дыхания.
...
23 05 2026 16:10:34
Статья в формате PDF
313 KB...
22 05 2026 16:24:57
Статья в формате PDF
116 KB...
21 05 2026 8:16:57
Статья в формате PDF
91 KB...
20 05 2026 9:32:21
Статья в формате PDF
307 KB...
19 05 2026 16:48:26
Статья в формате PDF
111 KB...
18 05 2026 10:54:17
Статья в формате PDF
127 KB...
17 05 2026 7:45:56
Статья в формате PDF
122 KB...
16 05 2026 11:49:43
Статья в формате PDF
161 KB...
15 05 2026 18:46:48
Статья в формате PDF
148 KB...
14 05 2026 12:44:37
Статья в формате PDF
95 KB...
13 05 2026 9:27:13
Статья в формате PDF
151 KB...
12 05 2026 3:45:10
В работе исследовалось изменение метаболизма коллагена при остром стрессе у крыс с различным эмоциональным статусом. Острый стресс индуцировали, помещая животных в пластиковые камеры с отверстием для доступа воздуха на 1 час, 2,5 часа и 6 часов. Наблюдалось различие в реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и динамике показателей метаболизма коллагена у крыс с разным эмоциональным статусом.
...
11 05 2026 9:35:53
Статья в формате PDF
112 KB...
10 05 2026 11:48:41
Статья в формате PDF
130 KB...
09 05 2026 0:18:57
Тюменский регион является одним из лидеров по уровню экономического развития. Устойчивое развитие его обеспечит сбалансированное решение социально-экономических задач, проблем сохранения окружающей среды в целях удовлетворения потребностей нынешнего и будущего поколений. Реализация перехода на путь стабильного развития потребует в дальнейшем формирования новой стратегии, которая оказалась бы экологически и экономически сбалансированной.
...
08 05 2026 14:46:59
Статья в формате PDF
102 KB...
07 05 2026 19:28:23
Целью исследования явился анализ биоэлектрической активности сердца коренных и пришлых дeвyшек Горного Алтая алтайской и русской национальностей по данным электрокардиографии. Выявлено, что длительность интервала QT снижена во всех исследуемых группах, а интервала ТР и комплекса QRS превышает общепринятые значения. Снижение длительности всех интервалов происходит от алтаек к русским пришлым, что может свидетельствовать о более выраженной симпатикотонии среди последних. Расчетные величины показывают существенное несоответствие фактических значений должным, за исключением синусового ритма, который также снижается от алтаек к русским пришлым. Анализ амплитудно-частотных хаpaктеристик указывает на нарушения, связанные с процессами реполяризации, внутрижелудочковой и внутрипредсердной проводимости, а также гипертрофии этих отделов. О гипертрофии отделов сердца и нарушениях внутрижелудочковой проводимости в виде блокады ножек пучка Гиса свидетельствует также положение электрической оси сердца.
...
06 05 2026 4:46:17
Статья в формате PDF
104 KB...
04 05 2026 9:34:34
Статья в формате PDF
118 KB...
03 05 2026 23:29:24
Еще:
Поддержать себя -1 :: Поддержать себя -2 :: Поддержать себя -3 :: Поддержать себя -4 :: Поддержать себя -5 :: Поддержать себя -6 :: Поддержать себя -7 :: Поддержать себя -8 :: Поддержать себя -9 :: Поддержать себя -10 :: Поддержать себя -11 :: Поддержать себя -12 :: Поддержать себя -13 :: Поддержать себя -14 :: Поддержать себя -15 :: Поддержать себя -16 :: Поддержать себя -17 :: Поддержать себя -18 :: Поддержать себя -19 :: Поддержать себя -20 :: Поддержать себя -21 :: Поддержать себя -22 :: Поддержать себя -23 :: Поддержать себя -24 :: Поддержать себя -25 :: Поддержать себя -26 :: Поддержать себя -27 :: Поддержать себя -28 :: Поддержать себя -29 :: Поддержать себя -30 :: Поддержать себя -31 :: Поддержать себя -32 :: Поддержать себя -33 :: Поддержать себя -34 :: Поддержать себя -35 :: Поддержать себя -36 :: Поддержать себя -37 :: Поддержать себя -38 ::
