СНИЖЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ И ПОВЫШЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ АДРЕСНЫХ ЛИПОСОМ С ЛИПОФИЛЬНЫМ ПРОЛЕКАРСТВОМ 4-АРИЛКУМАРИНА В МОДЕЛИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ WNT-1
Одним из последствий применения химиотерапии при paке молочной железы (РМЖ), возможно, является повышенная частота диабета среди пациентов с РМЖ. Для снижения токсичности исследуемый синтетический цитостатик 4-(3´-гидрокси-4´-метоксифенил)кумарин (АС, аналог известного природного цитостатика комбретастатина А-4) был включен в липидный бислой липосом (Lp) в виде липофильного пролекарства - олеоильного производного (AC-Ole), полученного в соответствии со схемой 1.
С целью адресной доставки к опухоли липосомы оснащали тетрасахаридным лигандом селектинов, который встраивали в мембрану липосом (SiaLeX-PEG-DG). Известно, что селектины избирательно экспрессируются в районе роста опухоли на эндотелии сосудов, прорастающих de novo в опухоль. Целью работы было сравнить противоопухолевые эффекты липосомальных форм АС-Ole и исходного АС, а также проверить, может ли помочь включение цитостатика в липосомы избежать диабетоподобных явлений у пролеченных мышей-опухоленосителей.
Схема 1
Липосомы на основе яичного фосфатидилхолина (PC) и фосфатидилинозита из S. cerevisiae (PI) в PBS получали методом последовательной экструзии через поликарбонатные фильтры с размерами пор 200 и 100 нм. Клетки культуры paка молочных желез Wnt-1 перевивали самкам линии C57BL/6 (106/мышь) сингенно. После появления пальпируемых опухолей мышам вводили в.в. 4-кратно с интервалом в неделю по 0.2 мл 7 мМ раствора АC (37 мг/кг) в РВS-5% Tween 80 (n=5), или дисперсий липосом состава PC/PI/AС-Ole(+/-SiaLeX-PEG-DG), 8:1:0.7:0.2) (мол.) в 1/3 экв. дозы по AС (n=6/7). Контрольная группа (n=5) получала одновременно в.в. по 0.2 мл буфера (PBS) на мышь. Противоопухолевый эффект оценивали по торможению роста опухолей и улучшению выживания опухоленосителей в течение трех месяцев после начала лечения. Уровень глюкозы в крови измеряли прибором Aссu-Chek Active (Roche, Germany).
В выбранном режиме введения ни одна из форм препарата не привела к достоверному улучшению рассматриваемых показателей по сравнению с контролем (табл. 1, 2). Однако, доля выживших мышей, пролеченных интактным препаратом, была несколько выше по сравнению с липосомальными формами
АС-Ole. На момент начала лечения, у около половины животных опухоли были размером не более 1 мм (0.6±0.3 мм), они составляли подгруппу 1 в своей группе. Самки с опухолями более 1 мм (1.9±0.7 мм) составляли подгруппу 2 в своей группе. Мыши с наименьшим начальным размером опухоли (подгруппа 1), пролеченные адресными липосомами, продемонстрировали тенденцию к замедлению роста опухоли (табл. 1) и улучшению выживания (табл. 2) по сравнению с контролями.
Гиперглюкозурия наблюдалась у пролеченных АС мышей уже после первого введения препарата. Тогда как введение липосомальных форм АС не привело к повышению уровня глюкозы в крови подопытных животных ни в начальные, ни в конечные сроки наблюдения.
Таблица 1
Динамика роста опухоли (диаметр, мм) в целом по группам и в подгруппе 1
|
|
n |
Группа/день* |
0 |
6 |
8 |
15 |
20 |
27 |
34 |
44 |
54 |
64 |
74 |
82 |
|
В целом |
5 |
PBS |
1.2 |
3.2 |
3.2 |
5.8 |
7.6 |
9.6 |
11.6 |
14.3 |
16.5 |
17.9 |
20.5 |
23.2 |
|
5 |
АС |
1.1 |
3.6 |
3.7 |
6.9 |
7.3 |
9.8 |
12.4 |
14.1 |
15.6 |
17.3 |
18.8 |
20.4 |
|
|
6 |
AC-Ole/Lp |
1.3 |
3.5 |
3.7 |
7.5 |
8.3 |
10.3 |
12.2 |
13.9 |
15.5 |
16.8 |
18.5 |
20.2 |
|
|
7 |
AC-Ole/Lp-SiaLeX |
1.1 |
3.0 |
3.8 |
5.3 |
6.1 |
8.05 |
9.9 |
12.1 |
14.3 |
13.8 |
16.0 |
18.2 |
|
|
Под-группа 1 |
3 |
PBS |
0.5 |
1.5 |
1.7 |
3.6 |
5.3 |
9.7 |
12.7 |
14.2 |
17.4 |
20.5 |
23.7 |
23.2 |
|
3 |
АС |
0.5 |
1.3 |
1.3 |
4.8 |
4.9 |
9.3 |
10.3 |
12.5 |
14.8 |
17.0 |
19.3 |
20.4 |
|
|
4 |
AC-Ole/Lp |
0.9 |
2.1 |
2.2 |
7.1 |
7.8 |
12.0 |
13.9 |
15.8 |
17.4 |
19.4 |
21.4 |
20.2 |
|
|
3 |
AC-Ole/Lp-SiaLeX |
0.6 |
1.0 |
1.3 |
2.1 |
2.0 |
5.9 |
8.4 |
10.9 |
13.3 |
15.8 |
18.3 |
18.2 |
* - дни после начала лечения.
Таблица 2
Параметры выживания (СПЖ, средняя продолжительность жизни)
|
|
Группы |
n |
СПЖ, дни |
Выживание, % |
|
В целом по группам |
PBS |
5 |
78.8 |
60 |
|
АС |
5 |
86.5 |
83 |
|
|
AC-Ole/Lp |
6 |
79.5 |
67 |
|
|
AC-Ole/Lp-SiaLeX |
7 |
83.5 |
67 |
|
|
Подгруппа 1 (начальный диаметр <1 мм) |
PBS |
3 |
79.7 |
67 |
|
АС |
3 |
77.0 |
67 |
|
|
AC-Ole/Lp |
4 |
86.8 |
75 |
|
|
AC-Ole/Lp-SiaLeX |
3 |
96.0 |
100 |
В итоге, было показано, что в используемой модели адресные липосомы с олеоильным производным 4-(3´-гидрокси-4´-метоксифенил)кумарина оказали наиболее выраженный противоопухолевый эффект, особенно в подгруппе с наименьшим размером опухолевых узелков на момент начала лечения. Введение препарата в виде липофильного пролекарства в липосомальной форме действительно снизило токсическое действие и диабетоподобные явления у мышей-опухоленосителей. Однако для достижения существенного противоопухолевого эффекта, по-видимому, следовало увеличить дозу препаратов за счет увеличения кратности инъекций.
Работа выполнена при финансовой поддержке проектов РФФИ №09-03-00647-a и МД-5606.2010.3.
Предпочитающие алкоголь крысы при исследовании поведения в тестах «открытое поле» и «приподнятый крестообразный лабиринт» показали значимо большую двигательную активность и признаки повышенной тревожности. Содержание дофамина и норадреналина в миндалевидном комплексе мозга предпочитающих алкоголь крыс значимо выше, у них также ускорен метаболизм дофамина по сравнению с не предпочитающими алкоголь крысами.
...
01 07 2026 14:32:25
Статья в формате PDF
126 KB...
29 06 2026 19:32:38
Статья в формате PDF
326 KB...
28 06 2026 21:28:15
Статья в формате PDF
132 KB...
27 06 2026 5:59:15
Статья в формате PDF
137 KB...
26 06 2026 8:28:17
Статья в формате PDF
289 KB...
25 06 2026 8:56:30
Статья в формате PDF
207 KB...
24 06 2026 18:11:14
Статья в формате PDF
112 KB...
22 06 2026 12:52:58
Статья в формате PDF
103 KB...
21 06 2026 16:30:54
Статья в формате PDF
124 KB...
20 06 2026 3:14:32
Статья в формате PDF
119 KB...
19 06 2026 12:55:33
Статья в формате PDF
90 KB...
17 06 2026 1:20:34
Исследовано явление физической адсорбции высших предельных аминов, которые являются распространенными органическими загрязняющими веществами водных объектов, на поверхности раздела фаз «твердое — жидкое». Изучены возможности спектрофотометрического определения концентрации додециламина в воде применительно к явлениям адсорбции этого вещества на поверхности силикатных минералов, имеющих место в пpaктике обогащения полезных ископаемых и химической промышленности.
...
16 06 2026 8:34:36
Статья в формате PDF
103 KB...
15 06 2026 23:11:46
Изложены результаты технолого-экологической оценки выемки междупластья по бестрaнcпортной технологии на Кангаласском угольном разрезе.
...
14 06 2026 20:43:52
Брыжеечный лимфатический ствол белой крысы проходит вдоль ствола краниальной брыжеечной артерии без перерыва в одноименных лимфоузлах.
...
13 06 2026 23:59:23
Статья в формате PDF
120 KB...
12 06 2026 13:34:19
Рассматриваются проблемы поступления минеральных веществ в организм человека, суточное потрeбление и хаpaктерные симптомы дефицита химических элементов. Подчеркивается особая роль йода и селена в питании человека. Отмечается, что ряд дикорастущих растений может быть использован в качестве источников микро- и макроэлементов.
...
11 06 2026 12:54:45
Статья в формате PDF
104 KB...
10 06 2026 10:55:38
Статья в формате PDF
112 KB...
09 06 2026 10:41:51
Статья в формате PDF
161 KB...
08 06 2026 5:46:52
Статья в формате PDF
396 KB...
07 06 2026 10:46:33
Статья в формате PDF
256 KB...
05 06 2026 16:18:21
Статья в формате PDF
97 KB...
03 06 2026 13:33:43
В статье освещаются спopные вопросы платности медицинской помощи в отечественном здравоохранении. Проанализировано мнение пациентов крупного в Южном Федеральном округе лечебно-профилактического учреждения, ОКБ № 1. Определены пути распределения денежных потоков, которые порождают диссонанс в отношениях населения к организации медицинской помощи в России: в то время, как медицина по закону является бесплатной, на деле почти половину расходов пациентам приходится брать на себя, при низком сервисе обслуживания и качестве оказываемых медицинских услуг.
...
02 06 2026 3:19:59
Статья в формате PDF
313 KB...
01 06 2026 20:23:29
Статья в формате PDF
101 KB...
31 05 2026 18:37:33
Статья в формате PDF
266 KB...
30 05 2026 4:12:45
Статья в формате PDF
109 KB...
29 05 2026 19:49:53
Статья в формате PDF
121 KB...
27 05 2026 18:45:29
Статья в формате PDF
105 KB...
26 05 2026 4:37:36
Статья в формате PDF
101 KB...
25 05 2026 10:23:16
Из аспирата семенных пузырьков человека сочетанием катионообменной хроматографии на S-сефарозе и диск-электрофореза выделен белок. Молекулярная масса полученного белка, по данным SDS-PAGE, составила 53,5 kDa. Исходя из электрофоретической подвижности, мы предположили, что полученный белок –семеногелин-I (SPMIP/Sg-I). После обработки полученного препарата очищенным простатоспецифическим антигеном (человеческий калликреин-3 (hK3)), электрофоретически были выявлены многочисленные полипептиды с молекулярной массой от 5 до 24 kDa. Проверка биологической активности на образцах нативной cпepмы подтвердила наличие у полипептидных фрагментов способности ингибировать двигательную активность cпepматозоидов и они были отнесены к SPMI. Электрофоретическая подвижность фpaкции SPMI с молекулярной массой 18-20 kDa, которую мы назвали «тяжелой» (SPMI-h), соответствовала электрофоретической подвижности фpaкции нативной cпepмы человека, проявляющей ингибиторную активность. Изучение в казиинолитическом тесте (с химотрипсином и папаином в качестве ферментов) возможной ингибиторной активности SPMI-h, показало наличие подобной активности в отношении папаина, влияние на ферментативную активность химотрипсина выявлено не было.
...
24 05 2026 5:58:30
Статья в формате PDF
93 KB...
23 05 2026 5:43:41
Еще:
Поддержать себя -1 :: Поддержать себя -2 :: Поддержать себя -3 :: Поддержать себя -4 :: Поддержать себя -5 :: Поддержать себя -6 :: Поддержать себя -7 :: Поддержать себя -8 :: Поддержать себя -9 :: Поддержать себя -10 :: Поддержать себя -11 :: Поддержать себя -12 :: Поддержать себя -13 :: Поддержать себя -14 :: Поддержать себя -15 :: Поддержать себя -16 :: Поддержать себя -17 :: Поддержать себя -18 :: Поддержать себя -19 :: Поддержать себя -20 :: Поддержать себя -21 :: Поддержать себя -22 :: Поддержать себя -23 :: Поддержать себя -24 :: Поддержать себя -25 :: Поддержать себя -26 :: Поддержать себя -27 :: Поддержать себя -28 :: Поддержать себя -29 :: Поддержать себя -30 :: Поддержать себя -31 :: Поддержать себя -32 :: Поддержать себя -33 :: Поддержать себя -34 :: Поддержать себя -35 :: Поддержать себя -36 :: Поддержать себя -37 :: Поддержать себя -38 ::
