ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ И АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА SBT-151 И SBT-818 ПРИ АНЕСТЕЗИИ СЕДАЛИЩНОГО НЕРВА

1

• Авторы
• Файлы

Бгуашева Б.А. Статья в формате PDF 144 KB

Известно, что многие местноанестезирующие лекарственные препараты - новокаин, лидокаин, рихлокаин, маркаин и др. - не всегда вызывают достаточно глубокое и продолжительное обезболивающее действие, особенно в условиях проводниковой анестезии, нередко проявляют системную токсичность, индуцируют побочные явления [5, 8].

Исходя из вышеизложенного, поиск новых местных анестетиков для проводниковой анестезии является актуальным [3, 7].

Целью настоящей работы явилось исследование активности производных индола SBT-151 и SBT-818, синтезированных в Научно-исследовательском институте физической и органической химии Южного федерального университета (г. Ростов-на-Дону), при проводниковой анестезии.

Опыты проведены на 320 лягушках и 130 белых нелинейных мышах-самцах массой 45-55 и 20-32 г соответственно.

Острую токсичность соединений изучали в экспериментах на мышах (при подкожном введении). Определяли среднюю летальную дозу - ЛД₅₀ [4].

Проводниковую анестезию изучали в экспериментах на седалищном нерве лягушек [2, 6]. О степени обезболивания судили по отсутствию сгибания конечности, раздражаемой током (число импульсов - 15 в с, период - 3 мс, запаздывание - 11 мс, амплитуда - 2; 5; 10; 20; 30; 40 и 50 В) от электростимулятора ЭС-50-I. Максимальная (100%-ная) анестезирующая активность выражалась цифрой (индексом) 650 (13 испытаний х 50 В).

При исследовании острой токсичности соединений и их местноанестезирующего действия в качестве препаратов сравнения были взяты новокаин (Борисовский ЗМП, Беларусь) и лидокаин (фармзавод ЭГИС, Будапешт, Венгрия).

Статистическую обработку данных, учитываемых в градированной форме, проводили по [1, 6], в альтернативной [определение ЛД₅₀, средней эффективной концентрации - ЭК₅₀, границ доверительного интервала и широты терапевтического действия (ШТД) - ЛД₅₀/ЭК₅₀] осуществляли по [4] с использованием разработанных на кафедре фармакологии Кубанского государственного медицинского университета программ для ЭВМ IBM PC XT.

В результате проведенных экспериментов установлено, что по ЛД₅₀ (в мг/кг) SBT-151 (802,3) и SBT-818 (693,9), взятые в 2% растворах в 3,1 и 2,7, 1,5 и 1,3 раза соответственно превосходят (т. е. менее токсичны) лидокаин (254,1) и новокаин (548,2), использованные в аналогичных концентрациях.

При исследовании проводниковой анестезии выявлено, что под влиянием sbt-151 и SBT-818, взятых в 0,25% растворах, наступление анестезии, продолжительность полного обезболивания и общая длительность анестезии составляют 10,8 ± 0,53 и 9,2 ± 0,40 (р < 0,05), 31,9 ± 1,06 и 42,6 ± 0,66 (р < 0,001), 75,4 ± 1,86 и 98,5 ± 1,99 (р<0,001) мин, т. е. по этим показателям первое соединение 1,2, 1,3 и 1,3 раза соответственно уступает второму. Новокаин и лидокаин, взятые в аналогичных концентрациях, не индуцируют обезболивающего эффекта.

В 0,5% растворах SBT-151 и SBT-818 вызывают наступление анестезии спустя 8,4 ± 0,32 и 6,1 ± 0,22 (р < 0,001) мин, длительность полного обезболивания и общая продолжительность анестезии равны 47,5 ± 1,19 и 68,3 1,08 (р < 0,001), 110,0 ± 1,95 и 140,3 ± 2,16 (р < 0,001) мин соответственно. Под влиянием лидокаина отмеченные параметры составляют 8,5 ± 0,43, 22,8 ± 1,07 и 70,4 ± 2,14 мин соответственно. Из этого следует, что SBT-151 по времени наступления обезболивающего эффекта сопоставимо с лидокаином, а SBT-818 в 1,6 и 1,6 раза (в обоих случаях р < 0,001) превосходит как препарат сравнения, так и SBT-151. По продолжительности полной и общей длительности обезболивания SBT-151 в 2,1 и 1,6 раза (в обоих случаях р < 0,001) более значимо, чем лидокаин, SBT-818 в 3,0 и 2,0, 1,4 и 1,3 раза (во всех случаях р < 0,001) соответственно превосходит как референтный препарат, так и SBT-151. Новокаин и в этой концентрации (0,5%) не вызывает анестезию.

С увеличением концентрации исследованных соединений и препаратов сравнения до 1% оказалось, что SBT-151, SBT-818 новокаин и лидокаин индуцируют обезболивающий эффект спустя 6,5 ± 0,22, 5,2 ± 0,11, 12,4 ± 1,25 и 7,2 ± 0,32 мин соответственно, т. е. по этому показателю первое соединение в 1,9 раза (р < 0,01) более значимо, чем новокаин, и пpaктически сопоставимо с лидокаином, второе в 2,4, 1,4 и 1,2 раза (во всех случаях р < 0,001) соответственно превосходит новокаин, лидокаин и SBT-151. Что касается продолжительности полной анестезии и общей длительности обезболивания, то при использовании SBT-151 и SBT-818 определить эти параметры не представилось возможным, так как лягушки погибали раньше, чем прекращался анестезирующий эффект; при применении новокаина и лидокаина они составляют 10,6 ± 0,84 и 30,0 ± 2,93, 42,4 ± 0,86 и 102,6 ± 1,41 мин соответственно.

Исходя из того, что SBT-151 и SBT-818 в 1% растворах проявляют выраженное обезболивающее действие, которое по временным параметрам превосходит жизнеспособность декапитированных лягушек, дальнейшее исследование способности более концентрированных растворов SBT-151 и SBT-818 вызывать проводниковую анестезию у этих животных было прекращено. Для полного представления об обезболивающем действии референтных препаратов в условиях проводниковой анестезии и сопоставления их показателей активности с таковыми SBT-151 и SBT-818, исследования новокаина (2 и 5% растворов) и лидокаина (2 и 3% растворов) были продолжены.

Оказалось, что новокаин в 2 и 5% растворах вызывает наступление обезболивающего эффекта через 6,8 ± 0,35 и 4,5 ± 0,21 мин, продолжительность полной анестезии и общая длительность обезболивания равны 12,4 ± 0,88 и 56,4 ± 1,77, 37,1 ± 1,08 и 78,4 ± 1,62 мин соответственно. Под влиянием лидокаина, взятого в 2 и 3% растворах, первый показатель равен 5,4 ± 0,54 и 4,0 ± 0,22, второй и третий - 58,3 ± 2,70 и 124,6 ± 3,79, 72,3 ± 1,51 и 135,2 ± 1,84 мин соответственно.

При сравнении индексов блокирующей активности исследованных соединений и препаратов сравнения, взятых в избранных концентрациях, выявлено, что и по этому показателю наиболее значимое обезболивающее действие проявляет SBT-818 (298,1 ± 3,18, 550,7 ± 2,70 и 650,0 ± 0,0 при 0,25, 0,5 и 1% концентрациях), затем в убывающем порядке SBT-151 (213,5 ± 2,65, 484,0 ± 2,49 и 650,0 ± 0,0 при 0,25, 0,5 и 1% концентрациях), лидокаин (212,3 ± 3,22, 374,0 ± 3,79, 457,0 ± 4,87 и 584,0 ± 3,68 при 0,5, 1, 2 и 3% концентрациях) и новокаин (48,4 ± 4,18, 154,8 ± 4,42 и 528,6 ± 5,95 при 1, 2 и 5% концентрациях).

При расчете ЭК₅₀ оказалось, что для SBT-151 и SBT-818 они равны 0,34 и 0,25% или 7,2 и 5,9 мМ/л, тогда как для новокаина и лидокаина - 2,81 и 0,86% или 103,0 и 29,8 мМ/л соответственно. Сопоставление этих показателей, выраженных в мМ/л, показало, что по активности SBT-151 и SBT-818 в 14,3 и 17,5, 4,1 и 5,1 раза соответственно превосходят новокаин и лидокаин (таблица).

Расчет ШТД показал, что для SBT-151 и SBT-818 она составляет 2359,7 и 2775,6, а для новокаина и лидокаина - 195,1 и 295,5 соответственно, т. е. по этому показателю первое (в 12,1 и 8,0 раза) и, в большей мере, второе (в 14,2 и 9,4 раза) соединения превосходят препараты сравнения (таблица).

Анализ зависимости концентрация - эффект SBT-151, SBT-818, новокаина и лидокаина позволил установить, что tg a линий регрессии для них равны 111,5, 89,9, 107,7 и 69,1 соответственно. Из приведенных данных следует, что tg a линии регрессии SBT-151 пpaктически равнозначен таковому новокаина и существенно отличается от аналогичного показателя для лидокаина. Что же касается tg a линии регрессии SBT-818, то он значительно отличается от таковых как референтных препаратов (в 1,2 раза меньше, чем новокаина, и в 1,3 раза больше, чем лидокаина), так и SBT-151 (в 1,2 раза меньше). Следовательно, можно полагать, что в принятых условиях опыта обезболивающее действие SBT-151 и лидокаина развиваются однотипно, а SBT-151 и новокаина - не однотипно. Анестезирующие эффекты SBT-818 и препаратов сравнения также развиваются не однотипно.

Таблица 1. Сравнительная активность [по ЭК₅₀, ЛД₅₀ и терапевтическому индексу (широте терапевтического действия)] SBT-151, SBT-818, новокаина и лидокаина при проводниковой анестезии в опытах на седалищном нерве лягушек

Соединение и препарат	Местноанестезирующая			Токсичность 2% растворов при			Терапевтический
	активность			подкожном введении мышам			индекс
	ЭК50		относи- тельная1	ЛД50		относи- тельная1	Абсолют- ный	относи- тельный1
	%	мМ/л		мг/кг	мМ/кг
SBT-151	0,34	7,22	4,13	802,3	1,703	0,52	2359,7	7,98
	(0,31 ¸ 0,36)		14,3	(768,1 ¸ 838,0)		1,18		12,1
SBT-818	0,25	5,88	5,07	693,9	1,633	0,54	2775,6	9,39
	(0,22 ¸ 0,28)		17,5	(571,6 ¸ 842,3)		1,23		14,2
Новокаин	2,81	103,0	0,29	548,2	2,010	0,44	195,1	0,66
	(2,09 ¸ 3,78)		1,0	(518,6 ¸ 579,5)		1,0		1,0
Лидокаин	0,86	29,8	1,0	254,1	0,879	1,0	295,5	1,0
	(0,76 ¸ 0,98)		3,46	(247,7 ¸ 260,6)		2,28		1,51

¹ В числителе - по отношению к лидокаину, в знаменателе - к новокаину.

Примечание: в скобках - доверительные границы при р = 0,05.

Таким образом, при проводниковой анестезии в опытах на седалищном нерве лягушки SBT-151 и, в большей мере, SBT-818, оказывают выраженное обезболивающее действие, превосходя по активности и ШТД новокаин и лидокаин.

Соединение SBT-151 и SBT-818 могут быть рекомендованы для углубленного доклинического изучения в качестве местнообезболивающих лекарственных средств при проводниковой анестезии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963. - 152 с.
2. Искарев Н.А. Стереоизмерия и фармакологическая активность в ряду кокаинов (экспериментальное исследование): Дисс. ... канд. мед. наук. - Минск, 1959. - 284 с.
3. Машковский М.Д. Лекарства ХХ века. - М.: "Новая волна", 1998. - 319 с.
4. Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности //Фармакол. и токсикол. - 1962. - Т. 25, N 11. - С. 115 - 119.
5. Рабинович С.А., Зорян Е.В., Сохов С.Т., Анисимова Е.Н., Московец О.Н., Стош В.И. От новокаина к артикаину (к 100-летию синтеза новокаина). - М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2005. - 248 с.
6. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. - М., 2000. - 352 с.
7. (Calvey T.N., Williams N.E.) Калви Т.Н., Уильямс Н.Е. Фармакология для анестезиолога / Пер. с англ. - М.: "Издательство БИНОМ", 2007. - 176 с.
8. (Rathmell J.P., Neal J.M., Viscomi C.M.) Рафмелл Д.П., Нил Д.М., Вискоуми К.М. Регионарная анестезия: Самое необходимое в анестезиологии /Пер. с англ.; Под общ. ред. А.П.Зильбера, В.В.Мальцева. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 272 с.

---