ЛИГАНДЫ СОМАТОСТАТИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ПАНКРЕАТОЛОГИИ. СООБЩЕНИЕ 1. БАЗИСНЫЕ ПРЕДПОСЫЛКИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ > Полезные советы
Тысяча полезных мелочей    

ЛИГАНДЫ СОМАТОСТАТИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ПАНКРЕАТОЛОГИИ. СООБЩЕНИЕ 1. БАЗИСНЫЕ ПРЕДПОСЫЛКИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

ЛИГАНДЫ СОМАТОСТАТИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ПАНКРЕАТОЛОГИИ. СООБЩЕНИЕ 1. БАЗИСНЫЕ ПРЕДПОСЫЛКИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

Курзанов А.Н. Породенко И.В. Предпосылками для использования лигандов соматостатиновых рецепторов в гастроэнтерологии являются существующие представления о биологических и фармакологических эффектах соматостатина и его аналогов. Нейропептид и его аналоги индуцируют ряд физиологических реакций и в их числе эффект угнетения панкреатической секреции. Соматостатин и октреотид могут модулировать продукцию цитокинов, снижать влияние токсинов на клетки печени, желудка и панкреатические ациноциты, влиять на панкреатический кровоток. Неодинаковый хаpaктер лиганд-рецепторного взаимодействия соматостатина и октреотида с разными подтипами SST-рецепторов обуславливают различия их биологических эффектов. Статья в формате PDF 124 KB В настоящее время клонированы пять подтипов рецепторов соматостатина [30, 24, 6, 58, 21]. Природными лигандами всех пяти подтипов соматостатиновых рецепторов (SSTR) является соматостатин-14 и соматостатин-28. Каждый рецепторный подтип может связывать эти молекулярные варианты нейрогормона с примерно равной аффинностью. Аффиннитет ряда известных синтетических аналогов соматостатина существенно разнится при связывании с различными подтипами соматостатиновых рецепторов. Так, циклический октапептидный аналог SMS 201-995 (октреотид) проявляет высокий аффиннитет к SSTR2 и SSTR5 подтипам рецепторов, примерно равный природному соматостатину-14 [18, 14]. В меньшей степени октреотид связывается с SSTR3 и почти не взаимодействует с SSTR1 и SSTR4 подтипами. Существенно разнятся хаpaктеристики лиганд-рецепторного взаимодействия у таких аналогов соматостатина как октастатин, вапреотид (RS-160), соматулин (BIM-23014), сеглетид и ряда других аналогов природного гормона, полученных методами пептидной химии. Именно неодинаковый хаpaктер связывания с рецепторами соматостатина и его синтетических аналогов обуславливают некоторые различия их биологических эффектов. При этом и нейропептид, и его аналоги индуцируют во многих случаях одинаковые по направленности и близкие по количественным хаpaктеристикам физиологические реакции. Биологическую активность соматостатина-28 и соматостатина-14 и большинства их синтетических аналогов определяет последовательность из 4 аминокислот Phe-Trp-Lys-Thr. В структуре октреотида в этом активном центре молекулы произведена замена Trp на D-Trp, которая привела к существенным изменениям хаpaктеристик биологических эффектов аналога по сравнению с природным гормоном. Так период полужизни соматостатина в организме 2-6 минут, а период полувыведения октреотида - 90 минут. Допускается, что при подкожном введении, продолжительность действия октреотида составляет до 8-10 часов. Это в существенной мере расширяет возможности его применения с фармакотерапевтическими целями. Существующие представления о механизмах лиганд-рецепторного взаимодействия соматостатина и октреотида позволяют достаточно обоснованно утверждать, что главной причиной различий в эффектах природного нейропептида и его синтетического аналога являются их неодинаковая аффинность к разным подтипам SST-рецепторов.

Взаимодействие лигандов с SST - рецепторами опосредует реализацию множества биологических эффектов. В настоящем сообщении не планировался их подробный и всеобъемлющий анализ. Мы акцентировались лишь на тех, которые представляют непосредственный интерес для панкреатологии. Наибольшее внимание гастроэнтерологов привлекло панкреатосупрессорное действие соматостатина и его аналога, известного в качестве фармпрепарата под коммерческим названием "октреотид" или "сандостатин". Известно, что в патогенезе панкреатита и панкреонекроза велика существенная роль аутолиза ткани поджелудочной железы активированными ферментами панкреацитов. Во многих исследованиях [10, 15, 29, 13, 3] продемонстрировано, что соматостатин и октреотид - мощные ингибиторы панкреатической секреции. Способность соматостатина и октреотида тормозить панкреатическую секрецию, а также снижать внутрипротоковое давление позволила предположить их благоприятное фармакотерапевтическое воздействие при использовании для профилактики острого и хронического панкреатита, а также опухолей поджелудочной железы.

Октреотид и соматостатин могут непосредственно модулировать продукцию цитокинов. Показано [9], что соматостатин - сильный ингибитор образования тромбоцит-активирующего фактора, играющего важную роль в развитии синдрома капиллярного кровотечения и имеющего существенное - значение в ухудшении функции дыхания и развитии легочных осложнений при остром панкреатите. Соматостатин и октреотид, по данным [27, 28] снижают влияние токсинов на клетки печени, желудка и панкреатические ациноциты. Механизм панкреатопротекторного действия неизвестен, но возможен через модуляцию эффектов цитокинов и влияние на выработку простагландина [63, 4].

Существенным среди эффектов, опосредуемых SST-рецепторами, является влияние соматостатина и октреотида на функцию сфинктера Одди. Соматостатин расслабляет сфинктер [1, 7], способствуя свободному оттоку панкреатического секрета и уменьшению внутрипротокового давления, что защищает панкреациты от ферментативного аутолиза. В отличие от соматостатина, октреотид повышает сократимость сфинктера Одди, что может иметь нeблагоприятные последствия при остром панкреатите [5], так как сокращение сфинктера приводит к затруднению или полному прекращению оттока секрета и задержке панкреатических ферментов (возможно, активированных) в ткани железы, где они могут инициировать или усилить процесс ферментативного аутолиза ацинарных клеток. Эти различия в эффектах соматостатина и октреотида на моторику сфинктера Одди могут быть причиной противоречивой оценки эффективности этих двух препаратов в лечении тяжелого острого панкреатита.

Известно, что механизмы регуляции моторики сфинктера Одди чрезвычайно сложны и полностью не изучены. У человека фазные и тонические сокращения сфинктера регулируются нейрональными, гормональными и пептидергическими факторами [8, 25]. Вагусное влияние обеспечивает преимущественно тонические ингибиторные эффекты, тогда как интрамуральные нейрональные механизмы могут быть как возбуждающими, так и тормозящими моторику сфинктера. Считается, что противоположные эффекты соматостатина и октреотида не могут быть обусловлены их влиянием на секрецию гормонов ЖКТ [12], а в основном определяются их неодинаковым влиянием на нервные механизмы регуляции сфинктера. Нейрональные механизмы, опосредующие релаксацию сфинктера, подавляет любые стимулирующие влияния, гумopaльные или нервные. Нервные структуры, способные обеспечивать ингибиторные влияния на сфинктер, обладают рецепторами SSTR1 и SSTR4 подтипов, с которыми может связываться соматостатин, но не может связываться октреотид. Таким образом, соматостатин, активируя ингибиторные нейрональные пути регуляции моторики сфинктера Одди, вызовет его релаксацию, тогда как октреотид не окажет никакого влияния.

Еще одним фактором, определяющим различия в эффектах соматостатина и октреотида, могут быть разные механизмы экспрессии, а также интернализации подтипов SST-рецепторов. Показано, что начальный мощный ингибиторный эффект октреотида на экзокринную панкреатическую секрецию существенно уменьшается после 7 дней введения препарата [11]. Однако в любые сроки пролонгированного введения соматостатина ни о каком подобном уменьшении ингибиторного эффекта на секреторную функцию поджелудочной железы не сообщалось [12]. Полагают [17], что изменение влияния октреотида на панкреатическую секрецию после 7-дневного введения пептида может быть следствием интернализации мембранных подтипов SST - рецепторов, опосредующих его действие. Механизм этого эффекта не исследован, но ясно, что длительность и частота введения октреотида в большой мере могут определять конечный результат его применения в клинической панкреатологии. Следует также учитывать, что нет достаточной ясности в вопросе о последствиях длительного введения октреотида.. Сообщения о побочных эффектах введения этого препарата достаточно разнородны, но в наиболее общем плане содержат указания об отрицательном инотропном эффекте на сердце [16, нeблагоприятном влиянии на легочную гемодинамику [19], желтуху [2], сократимость желчного пузыря [23] и развитие атрофического гастрита [22]. При длительном введении соматостатина ни одного из вышеперечисленных побочных эффектов пролонгированного применения октреотида не зафиксировано.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Ahrendt SA, McGuire CH, Lilemore KD, et al. //Gastroenterology 1990; 98: 242A.
  2. Arosio M, Bazzoni N, Amrosi B, Fagha C. //Lancet 1988; 2: 1498.
  3. Baxter JN, Ellenbogen S, Roberts N, et al. //Surg. Res. Commun. 1988; 4: 215-228
  4. Baxter JN, Jenkins SA, Cavell DC. et al. //Br. J. Surg. 1985; 72: 382-385.
  5. Binmoeller KF, Harris AG, Dumas R, et al. //Gut 1992; 33: 1129-1133.
  6. Demchyshyn LL, Srikant CB, Sunahara RK, et al. //Mol. Pharmac. 1993; 43: 894-901.
  7. Demesi E, Corrazziari E, Torsoli A. //Serono Symposia Review No 3. 1984:69-71.
  8. Dodds J, Hogan WJ, Greenen JE. //Digest. Dis. 1988; 20: 9-16.
  9. Eliakin R, Karmeli F, Okon E, et al. //Gut 1993; 34: 264-269.
  10. Escourrou J, Debellissen F, Delvaux M, et al. //Gastroenterology 1987; 32: 1385A.
  11. Friess H, Brodihn K, Ebert M. //Digestion 1994; 5 (Suppl): 10-15.
  12. Jenkins SA //MediMedia Asia: Hong Kong; 1996; 160p
  13. Kohler E, Beglinger C, Dettwiler S, et al.//Pancreas 1986; 1: 154-159.
  14. Lee MT, Liebow C, Kamer AR, Schally AV. //Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 1991; 88: 1656-1660.
  15. Lembcke B, Creutzfeldt W, Schleser S, et al. //Digestion 1987; 36: 108-124.
  16. Lin CI, Wei J, Cheng KK, Ho LT. //Int. J. Cardiol. 1991; 31: 313-318.
  17. Londong W, Angerer M, Kutz K, et al. //Gastroenterology 1989; 96: 713-722.
  18. Luini A, De Matteis AA. //J. Neurochem. 1990; 54: 30-38.
  19. McCormick PA, Chin J, Greenslade L, et al. //Hepatology 1995; 21: 1255-1260.
  20. Panetta R, Greenwood MT, Warszynska A, et al. //Mol. Pharmac. 1994; 45:417-427.
  21. Patel YC, Greenwood MT, Warszynska A, Panetta R, Srikant CB. //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994; 198: 605-612.
  22. Plockinger U, Dienemann D, Quabbe H-J. //J. Clin. Endocrin. Metab. 1990; 71: 1658-1662.
  23. Rhodes M, James RA, Bird M, et al. //Scand. J. Gastroenterol. 1992; 27: 115-118.
  24. Rohrer L, Rauf F, Bruns C, et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. (USA). 1993; 90: 4196-4200.
  25. Sarles JC. //Dig. Dis, Sci. 1986; 31: 208-212.
  26. Schwedes V, Althoff PH, Klempa I, et al. //Horm. Metab. 1979; 11: 665-671.
  27. Szabo S, Usadel KH.//Experientia 1982; 38: 254-256.
  28. Usadel KH, Kessler H, Rohr G, et al.//Klin. Wochen. 1986; 64 (Suppl 7): 59-63.
  29. Williams ST, Woltering EA, O´Dorisio TM, et al. //Am. J. Surg. 1989; 157: 459-462.
  30. Yamada Y, Post SR, Wang K, Tager HS, et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 1992; 89: 251-255.


ИММУНОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА В ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

ИММУНОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА В ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ Статья посвящена принципам индивидуального, дифференцированного назначения иммуномодулирующей терапии больным псориатической болезнью. Авторами подчёркнута клинико-иммунологическая эффективность применения синтетического иммуномодулятора полиоксидония в комплексной терапии больных псориатической болезнью различных клинических форм и стадий заболевания. ...

01 07 2022 0:22:22

СИВАНОВА ОЛЬГА ВАСИЛЬЕВНА

СИВАНОВА ОЛЬГА ВАСИЛЬЕВНА Статья в формате PDF 83 KB...

27 06 2022 22:34:39

Свободнорадикальный статус больных псориазом

Свободнорадикальный статус больных псориазом Статья в формате PDF 114 KB...

25 06 2022 4:16:24

EPIDEMIOLOGY OF ALLERGIC R HINITS IN PUPILS OF THE REPUBLIC SAKHA(YAKUTIA)

EPIDEMIOLOGY OF ALLERGIC R HINITS IN PUPILS OF THE  REPUBLIC SAKHA(YAKUTIA) Статья в формате PDF 102 KB...

17 06 2022 10:22:25

ПЕСНЯ НА УРОКАХ ИНОСТРАННОГО ЯЗЫКА

ПЕСНЯ НА УРОКАХ ИНОСТРАННОГО ЯЗЫКА Статья в формате PDF 123 KB...

10 06 2022 14:10:40

СИЛЬМАН ГРИГОРИЙ ИЛЬИЧ

СИЛЬМАН ГРИГОРИЙ ИЛЬИЧ Статья в формате PDF 83 KB...

08 06 2022 16:20:37

КОМПЬЮТЕРНАЯ ДИАГНОСТИКА МИКРОКЛИМАТА ПОМЕЩЕНИЙ

КОМПЬЮТЕРНАЯ ДИАГНОСТИКА МИКРОКЛИМАТА ПОМЕЩЕНИЙ Статья в формате PDF 237 KB...

07 06 2022 16:39:13

ОГНЕСТОЙКИЕ НЕНАСЫЩЕННЫЕ ПОЛИЭФИРЫ

ОГНЕСТОЙКИЕ НЕНАСЫЩЕННЫЕ ПОЛИЭФИРЫ Статья в формате PDF 109 KB...

02 06 2022 3:31:32

ВЛАДИМИР КОНСТАНТИНОВИЧ КАМЕРИН

ВЛАДИМИР КОНСТАНТИНОВИЧ КАМЕРИН Статья в формате PDF 91 KB...

31 05 2022 1:47:10

ЕВРАЗИЙСКИЙ ДИСКУРС ФИЛОСОФИИ (учебное пособие)

ЕВРАЗИЙСКИЙ ДИСКУРС ФИЛОСОФИИ (учебное пособие) Статья в формате PDF 137 KB...

30 05 2022 11:17:24

ЭМОТИВНЫЙ КОНЦЕПТ «ОБИДА» В ХУДОЖЕСТВЕННОМ ПРОСТРАНСТВЕ

ЭМОТИВНЫЙ КОНЦЕПТ «ОБИДА» В ХУДОЖЕСТВЕННОМ ПРОСТРАНСТВЕ В статье на основе материала «Национального корпуса русского языка» дан анализ вербальному и невербальному воплощению эмотивного концепта «обида» в художественном тексте. На языковом уровне рассмотрена сочетаемость лексемы «обида» с другими словами-эмотивами. На неязыковом уровне охаpaктеризованы невербальные компоненты проявления данной эмоции (плач, взгляд, жесты). Представленный анализ позволяет сделать вывод о национальной специфики данного чувства. ...

24 05 2022 17:32:26

ДЕМОНСТРАТИВНОСТЬ В ПОВЕДЕНИИ ПОДРОСТКА И ШКОЛА

ДЕМОНСТРАТИВНОСТЬ В ПОВЕДЕНИИ ПОДРОСТКА И ШКОЛА Статья в формате PDF 307 KB...

23 05 2022 7:32:38

АКТУАЛЬНОСТЬ ЭКОЛОГИЧЕСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ

АКТУАЛЬНОСТЬ ЭКОЛОГИЧЕСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ Статья в формате PDF 129 KB...

22 05 2022 6:11:36

ФОРМА И ТОПОГРАФИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У КРЫСЫ

ФОРМА И ТОПОГРАФИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У КРЫСЫ Поджелудочная железа белой крысы имеет три основные части – головка (дуоденальная часть), тело (пилорическая часть) и хвост (желудочно-селезеночная часть). По сравнению с человеком, она отличается большей рыхлостью, изогнутостью, разветвленностью. Встречаются два крайних варианта формы (в виде молотка или трилистника) и топографии поджелудочной железы у белой крысы. ...

21 05 2022 4:28:36

Иммунная система и сердечная недостаточность

Иммунная система и сердечная недостаточность Статья в формате PDF 115 KB...

18 05 2022 10:30:30

Еще:
Поддержать себя -1 :: Поддержать себя -2 :: Поддержать себя -3 :: Поддержать себя -4 :: Поддержать себя -5 :: Поддержать себя -6 :: Поддержать себя -7 :: Поддержать себя -8 :: Поддержать себя -9 :: Поддержать себя -10 :: Поддержать себя -11 :: Поддержать себя -12 :: Поддержать себя -13 :: Поддержать себя -14 :: Поддержать себя -15 :: Поддержать себя -16 :: Поддержать себя -17 :: Поддержать себя -18 :: Поддержать себя -19 :: Поддержать себя -20 :: Поддержать себя -21 :: Поддержать себя -22 :: Поддержать себя -23 :: Поддержать себя -24 :: Поддержать себя -25 :: Поддержать себя -26 :: Поддержать себя -27 :: Поддержать себя -28 :: Поддержать себя -29 :: Поддержать себя -30 :: Поддержать себя -31 :: Поддержать себя -32 :: Поддержать себя -33 :: Поддержать себя -34 :: Поддержать себя -35 :: Поддержать себя -36 :: Поддержать себя -37 :: Поддержать себя -38 ::